血球内で測定されたDNA損傷は、生殖細胞腫瘍患者の全生存率と無増悪生存率を予測する

DNA damage measured in blood cells predicts overall and progression-free survival in germ cell tumour patients.

• Zuzana Sestakova
• Katarina Kalavska
• Bozena Smolkova
• Vera Miskovska
• Katarina Rejlekova
• Zuzana Sycova-Mila
• Patrik Palacka
• Jana Obertova
• Andrea Holickova
• Lenka Hurbanova
• Dana Jurkovicova
• Jan Roska
• Eduard Goffa
• Daniela Svetlovska
• Michal Chovanec
• Jozef Mardiak
• Michal Mego
• Miroslav Chovanec

抄録

化学療法が奏効しない、または再発する胚細胞腫瘍（GCT）患者は予後が悪い。このような患者をタイムリーかつ正確に層別化することで、治療を最適化できる可能性がある。我々は、化学療法を受けていないGCT患者における無増悪生存（PFS）および全生存（OS）の予後マーカーとして、内因性DNA損傷レベルを同定した。本研究では、これまでの結果を拡張し、GCTにおけるDNA損傷レベルの予後を検討した。内因性DNA損傷レベルはコメットアッセイを用いて測定した。最適なカットオフ値を決定し、その予後精度を評価するために、レシーバー演算子特性分析を適用した。PFSとOSはKaplan-Meier法で推定し、log-rank検定を用いて比較した。ハザード比（HR）推定値はCox回帰分析により算出した。カットオフ値6.34が最も高い感度と特異性を示し、曲線下面積はそれぞれ病勢進行と死亡率で0.813と0.814であった。尾部のDNAの割合が6.34を超えると、一変量解析でPFS（HR = 9.54、95％信頼区間[CI]：3.43-26.55、p<0.001）およびOS（HR = 14.62、95％CI：3.14-67.95、p=0.001）の短縮と有意に関連していた。DNA損傷測定の予後価値は、関連する臨床カテゴリーでHRを調整すると、多変量モデル（PFSはHR＝6.45、95％CI：2.22～18.75、p＝0.001、OSはHR＝9.40、95％CI：1.70～52.09、p＝0.010）で確認された。国際生殖細胞癌共同研究グループ（IGCCCG）のリスク群と組み合わせた場合のDNA損傷の付加的な予後予測値が明らかになった。内因性DNA損傷は、GCT患者のPFSとOSの独立した予後因子であり、その臨床的使用、特にIGCCCGリスク群との併用は、これらの患者の層別化に役立つ可能性がある。

Germ cell tumour (GCT) patients who fail to respond to chemotherapy or who relapse have a poor prognosis. Timely and accurately stratifying such patients could optimise their therapy. We identified endogenous DNA damage levels as a prognostic marker for progression-free (PFS) and overall (OS) survival in chemotherapy-naïve GCT patients. In the present study, we have extended our previous results and reviewed the prognostic power of DNA damage level in GCTs. Endogenous DNA damage levels were measured with the comet assay. Receiver operator characteristic analysis was applied to determine the optimal cut-off value and to evaluate its prognostic accuracy. PFS and OS were estimated by the Kaplan-Meier method and compared using the log-rank test. Hazard ratio (HR) estimates were calculated by Cox regression analysis. A cut-off value of 6.34 provided the highest sensitivity and specificity, with area under curve values of 0.813 and 0.814 for disease progression and mortality, respectively. A % DNA in tail > 6.34 was significantly associated with shorter PFS (HR = 9.54, 95 % confidence interval [CI]: 3.43-26.55, p < 0.001) and OS (HR = 14.62, 95 % CI: 3.14-67.95, p = 0.001) by univariate analysis. The prognostic value of DNA damage measurement was confirmed by multivariate models (HR = 6.45, 95 % CI: 2.22-18.75, p = 0.001 for PFS and HR = 9.40, 95 % CI: 1.70-52.09, p = 0.010 for OS), when HR was adjusted for relevant clinical categories. The added prognostic value of DNA damage in combination with International Germ Cell Cancer Collaborative Group (IGCCCG) risk groups has been revealed. Endogenous DNA damage is an independent prognosticator for PFS and OS in GCT patients and its clinical use, particularly in combination with IGCCCG risk groups, may help in stratifying these patients.

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