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PSCA発現前立腺癌の前臨床モデルにおける放射免疫療法のためのII-およびLuLu-DTPA-A11ミニボディの評価
Evaluation of [I]I- and [Lu]Lu-DTPA-A11 Minibody for Radioimmunotherapy in a Preclinical Model of PSCA-Expressing Prostate Cancer.
PMID: 32661830 DOI: 10.1007/s11307-020-01518-4.
抄録
目的:
放射線免疫療法では、腫瘍特異的抗体を用いて治療用放射性核種を送達しますが、無傷の抗体は血清半減期が長いため、血液学的な毒性が課題となっています。我々は、より小型の抗体フラグメントであるミニボディを評価した。
PURPOSE: Radioimmunotherapy uses tumor-specific antibodies to deliver therapeutic radionuclides, but hematological toxicity due to the long serum half-life of intact antibodies remains a challenge. We evaluated a smaller antibody fragment, the minibody, with faster kinetics and a potentially improved therapeutic index.
手続き:
抗前立腺幹細胞抗原（PSCA）ミニボディ（A11 Mb）をヨウ素124（[I]I-A11 Mb）またはデフェロキサミン（DFO）で放射線標識し、ジルコニウム89（[Zr]Zr-DFO-A11 Mb）で標識して、ヒト前立腺癌異種移植モデルにおける薬物動態をプロファイリングするためのサロゲート免疫PETを行った。その後、2種類の治療用βエミッターである直接ヨウ素化[I]I-A11 Mb（非残留性）とDTPAでキレート化したLu（[Lu]Lu-DTPA-A11 Mb）（残留性）で標識したミニ抗体を用いて、in vitroでの抗原特異的な細胞毒性を比較した。完全な生物分配試験（22Rv1-PSCA腫瘍担持マウスおよびhPSCAノックインマウス）を実施し、用量計算を行った。最後に、リード候補である[I]I-A11 Mbを放射免疫療法実験で評価した。22Rv1-PSCA腫瘍ベアリングマウスに単回用量（3.7、11、または37MBq）と生理食塩水コントロールをエスカレートして投与し、抗腫瘍効果（腫瘍体積）と毒性（体重）をモニターした。
PROCEDURES: The anti-prostate stem cell antigen (PSCA) minibody (A11 Mb) was radiolabeled with iodine-124 ([I]I-A11 Mb) or conjugated with deferoxamine (DFO) and labeled with zirconium-89 ([Zr]Zr-DFO-A11 Mb) for surrogate immunoPET to profile pharmacokinetics in a human prostate cancer xenograft model. Subsequently, minibodies labeled with two therapeutic beta emitters, directly iodinated [I]I-A11 Mb (non-residualizing) and Lu chelated using DTPA ([Lu]Lu-DTPA-A11 Mb) (residualizing), were compared for in vitro antigen-specific cytotoxicity. Full biodistribution studies (in 22Rv1-PSCA tumor bearing and hPSCA knock-in mice) were conducted for dosimetry calculations. Finally, the lead candidate [I]I-A11 Mb was evaluated in a radioimmunotherapy experiment. Escalating single doses (3.7, 11, or 37 MBq) and saline control were administered to 22Rv1-PSCA tumor bearing mice and anti-tumor effects (tumor volume) and toxicity (body weight) were monitored.
結果:
治療用βエミッターである[I]I-A11 Mbと[Lu]Lu-DTPA-A11 Mbで放射線標識したミニ抗体は、in vitroでは同等の腫瘍細胞増殖抑制効果を示した。また、[Zr]Zr-DFO-A11 Mbを用いたin vivoサロゲート免疫PETイメージングでは、[I]I-A11 Mbは48時間までに肝臓、腎臓、血液から除去されたが、肝臓と腎臓では72時間まで活性を保持していた。完全な生物学的分布と線量計算に基づいて、37MBqの[I]I-A11 Mbを投与すると、腫瘍に好ましい線量（35Gy）を提供することが予測され、治療指標は22（腫瘍：骨髄）であった。Lu]Lu-DTPA-A11 Mbでは、腎臓が線量制限の対象となり、最大許容活性（7.4MBq）は腫瘍に有効な放射線量を提供するとは予測されなかった。I]I-A11 Mbの単回投与による放射線免疫療法は、未治療マウス（12日）と比較して、標的外毒性を最小限に抑えた用量依存性の腫瘍抑制を示し、生存期間中央値（19日および24日、P<0.001）が改善された。
RESULTS: Minibodies radiolabeled with therapeutic beta emitters [I]I-A11 Mb and [Lu]Lu-DTPA-A11 Mb exhibited comparable tumor cell growth inhibition in vitro. In vivo surrogate immunoPET imaging using [Zr]Zr-DFO-A11 Mb showed activity retention in liver and kidney up to 72 h, while [I]I-A11 Mb cleared from liver, kidney, and blood by 48 h. Based on full biodistribution and dosimetry calculations, administering 37 MBq [I]I-A11 Mb was predicted to deliver a favorable dose to the tumor (35 Gy), with a therapeutic index of 22 (tumor:bone marrow). For [Lu]Lu-DTPA-A11 Mb, the kidneys would be dose-limiting, and the maximum tolerated activity (7.4 MBq) was not predicted to deliver an effective radiation dose to tumor. Radioimmunotherapy with a single dose of [I]I-A11 Mb showed dose-dependent tumor inhibition with minimal off-target toxicity and improved median survival (19 and 24 days, P < 0.001) compared with untreated mice (12 days).
結論:
これらの知見は、抗PSCAミニボディの毒性を最小限に抑えた標的型放射免疫療法の可能性を示しており、個別化治療のための免疫PETや線量測定の応用が可能であることを示しています。
CONCLUSIONS: These findings show the potential of the anti-PSCA minibody for targeted radioimmunotherapy with minimal toxicity, and the application of immunoPET and dosimetry for personalized treatment.