フルタミド誘発雄性マウスの生殖器奇形・損傷におけるアンフォールドタンパク応答の役割

Role of unfolded protein response in genital malformation/damage of male mice induced by flutamide.

• H Yu
• K Wen
• X Zhou
• Y Zhang
• Z Yan
• H Fu
• J Zhu
• Y Zhu

抄録

アンフォールドタンパク応答（ＵＰＲ）は、オートファジーとアポトーシスのスイッチの一つであり、ＵＰＲを誘導する小胞体ストレス（ＥＲＳ）は、いくつかの遺伝的要因や環境的要因によって引き起こされる奇形に役割を果たしています。また、妊娠中にフルタミドに曝露された場合には、クリプトルキディズムのような雄性生殖器の異常が発生することが知られています。本研究では、妊娠中のマウスを妊娠日(GD)12からGD18までの間、体重300mg/kgの用量で毎日経口投与したところ、フルタミドは雄性マウスの子孫に低スパディアを引き起こすだけでなく、雄性マウスの精巣の形態と機能にも損傷を与えることがわかった。そして、このモデルにおけるＵＰＲの役割を決定するために、マウスの損傷／催奇形性精巣および陰茎のＵＰＲ関連遺伝子およびタンパク質、オートファジー、アポトーシス、血管新生関連遺伝子の発現を調査した。その結果、フルタミドはUPR経路を介してAtg7-Atg3-Lc3経路を活性化し、細胞の過剰なオートファジーとアポトーシスを引き起こし、UPRを活性化して血管内皮増殖因子と低酸素誘導因子1のメッセンジャーRNAレベルに影響を与えることで、陰茎と精巣の血管形成を抑制することが明らかになった。

The unfolded protein response (UPR) is one of a switch of autophagy and apoptosis, and the endoplasmic reticulum stress (ERS) which inducing UPR plays a role in the malformations caused by some genetic and environmental factors. Exposure to flutamide during pregnancy will also cause abnormalities in some male offspring reproductive organs such as cryptorchidism. In this study, after administered the pregnant mouse orally at a dose of 300 mg/kg body weight every day during gestational day (GD)12 to GD18, flutamide can not only caused hypospadias in the male mouse offspring but also damaged the morphology and function of their testis. And the expression of UPR-related genes and proteins, autophagy, apoptosis, and angiogenesis-related genes of the damaged/teratogenic testis and penis in the mice were investigated to determine the role of UPR in this model. It was found that flutamide activated maybe the Atg7-Atg3-Lc3 pathway through the UPR pathway, caused cells excessive autophagy and apoptosis, and inhibited the formation of penile and testicular blood vessels by activating UPR and affecting the messenger RNA level of vascular endothelial growth factor and hypoxia-inducible factor 1.