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BICD2のC末端切断によるダイニン媒介核転座の障害は、神経細胞の遊走障害とヒトの脳奇形につながる
Impairment in dynein-mediated nuclear translocation by BICD2 C-terminal truncation leads to neuronal migration defect and human brain malformation.
PMID: 32665036 DOI: 10.1186/s40478-020-00971-0.
抄録
脳の発生過程では、移動する神経細胞の核はセントロソームに沿って移動し、先頭過程に転座する。神経細胞の遊走に影響を与えるこれらの遊走事象の欠損は、虚無脳症やその他の神経発達障害の原因となる。しかし、核内転座のメカニズムは未だ解明されていない。我々は、全エクソームシークエンシング（WES）を用いて、新規なナンセンスBICD2変異体p.（Lys775Ter）（K775X）をリッセファリー患者から同定した。興味深いことに、ほとんどのBICD2ミスセンス変異体は、明らかな脳奇形を伴わないヒト脊髄筋萎縮症（SMA）と関連している。私たちは、マウス胚でBicD2をノックダウンすると、神経細胞の遊走が抑制されることを、胎内エレクトロポレーション法で示しました。驚くべきことに、K775Xを過剰発現させた細胞では神経細胞の遊走が著しく阻害されたが、野生型のBicD2やSMAに関連するミスセンス変異体を発現させた細胞では阻害されなかった。変異体のセントロソームは平均的に核から離れた位置にあり、セントロソームの移動に影響を与えることなく核内転座が失敗していることが示唆された。さらに、BicD2はNEタンパク質Nesprin-2との相互作用により核エンベロープ(NE)に局在していた。K775X変異体はこの相互作用を阻害し、BicD2とダイニンのNEへのリクルートをさらに阻害した。驚くべきことに、BicD2-K775XとNE局在化ドメインKASHを融合させると、神経細胞の遊走が再開した。これらの結果は、神経細胞の移動に伴う核転座の障害が、欠脳症の重要な病態メカニズムであることを明確に示している。
During brain development, the nucleus of migrating neurons follows the centrosome and translocates into the leading process. Defects in these migratory events, which affect neuronal migration, cause lissencephaly and other neurodevelopmental disorders. However, the mechanism of nuclear translocation remains elusive. Using whole exome sequencing (WES), we identified a novel nonsense BICD2 variant p.(Lys775Ter) (K775X) from a lissencephaly patient. Interestingly, most BICD2 missense variants have been associated with human spinal muscular atrophy (SMA) without obvious brain malformations. By in utero electroporation, we showed that BicD2 knockdown in mouse embryos inhibited neuronal migration. Surprisingly, we observed severe blockage of neuronal migration in cells overexpressing K775X but not in those expressing wild-type BicD2 or SMA-associated missense variants. The centrosome of the mutant was, on average, positioned farther away from the nucleus, indicating a failure in nuclear translocation without affecting the centrosome movement. Furthermore, BicD2 localized at the nuclear envelope (NE) through its interaction with NE protein Nesprin-2. K775X variant disrupted this interaction and further interrupted the NE recruitment of BicD2 and dynein. Remarkably, fusion of BicD2-K775X with NE-localizing domain KASH resumed neuronal migration. Our results underscore impaired nuclear translocation during neuronal migration as an important pathomechanism of lissencephaly.