レチノイン酸の合成と自己制御は、前庭器官の帯状パターニングと内耳の形態形成を媒介している

Retinoic acid synthesis and autoregulation mediate zonal patterning of vestibular organs and inner ear morphogenesis.

• Kazuya Ono
• Lisa L Sandell
• Paul A Trainor
• Doris K Wu

抄録

ビタミンA（レチノール）誘導体であるレチノイン酸（RA）は、胚発生期に多能性を有する。RAの合成には2つの酵素反応が必要である：アルコール脱水素酵素（ADH）またはレチノール脱水素酵素（RDH）によるレチノールのレチナルドアルデヒドへの酸化、およびクラス1Aアルデヒド脱水素酵素（ALDH1a1、ALDH1a2、ALDH1a3などのALDH1as）によるレチナルドアルデヒドのRAへの酸化。組織内のRAのレベルは、（）のようなRA合成・分解酵素をコードする遺伝子の時空間的な発現パターンによって制御されている。ここでは、ＲＤＨ１０が内耳の前庭の感覚形成と非感覚形成の両方に重要であることを示す。RDH10を欠損したマウスでは、前庭感覚器官の乳頭-小嚢分離、耳介形成、帯状パターニングに失敗していることを示した。これらの表現型はノックアウトマウスと類似しており、感覚表現型はノックアウトマウスと相補的である。これらの結果から、RDH10とALDH1a3が前庭発生に関わる重要なRA合成酵素であることが明らかになりました。さらに、前庭感覚器官の発生に必要な分化したRAシグナルが、前庭感覚器官で発現を誘導していることを発見した。

Retinoic acid (RA), a vitamin A (retinol) derivative, has pleiotropic functions during embryonic development. The synthesis of RA requires two enzymatic reactions: oxidation of retinol into retinaldehyde by alcohol dehydrogenases (ADHs) or retinol dehydrogenases (RDHs), and oxidation of retinaldehyde into RA by class 1A aldehyde dehydrogenases (ALDH1as), such as ALDH1a1, ALDH1a2, and ALDH1a3. Levels of RA in tissues are regulated by spatiotemporal expression patterns of genes encoding RA-synthesizing and degrading enzymes such as (). Here, we show that RDH10 is important for both sensory and non-sensory formation of the vestibule of the inner ear. Mice deficient for exhibit failure of utricle-saccule separation, otoconial formation, and zonal patterning of vestibular sensory organs. These phenotypes are similar to those of knockouts, and the sensory phenotype is complementary to that of knockouts. Together, these results demonstrate that RDH10 and ALDH1a3 are the key RA synthesis enzymes involved in vestibular development. Furthermore, we discovered that RA induces expression in the developing vestibular sensory organs, which generates the differential RA signaling required for zonal patterning.

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