ハイスループットスクリーニングにより、大腸がんスフェロイドにおけるMEK阻害剤の組み合わせの高い相乗効果が明らかになった

High-throughput screening reveals higher synergistic effect of MEK inhibitor combinations in colon cancer spheroids.

• Evelina Folkesson
• Barbara Niederdorfer
• Vu To Nakstad
• Liv Thommesen
• Geir Klinkenberg
• Astrid Lægreid
• Åsmund Flobak

抄録

薬剤耐性に対抗するために薬剤の組み合わせが提案されているが、想定される治療法は、ベンチからベッドへの翻訳効率が低いことが課題となっている。in vitroでの相乗効果のある薬剤の組み合わせの同定における細胞培養形式とリードアウト法の効果を調べるために、我々は、標準的な平面（2D）レイアウトと生理学的に関連性の高いHCT-116、HT-29およびSW-620細胞のスフェロイド（3D）培養において、臨床的に関連性のある21種類の薬剤の組み合わせに対する反応を調べた。生存率、コンフルエンシー、スフェロイドサイズの変化を評価することで、リードアウトと培養形式に依存しない相乗効果と、培養形式やリードアウト方法に特有の相乗効果を確認することができた。特に、スフェロイドは 2 次元培養と比較して、一般的に感度が高く、MEK 阻害剤を含む組み合わせに対してより大きな相乗効果を示すことがわかった。これらの結果は、創薬パイプラインの効率を高めるためには、より複雑な培養モデルを用いることが重要であることを示しています。

Drug combinations have been proposed to combat drug resistance, but putative treatments are challenged by low bench-to-bed translational efficiency. To explore the effect of cell culture format and readout methods on identification of synergistic drug combinations in vitro, we studied response to 21 clinically relevant drug combinations in standard planar (2D) layouts and physiologically more relevant spheroid (3D) cultures of HCT-116, HT-29 and SW-620 cells. By assessing changes in viability, confluency and spheroid size, we were able to identify readout- and culture format-independent synergies, as well as synergies specific to either culture format or readout method. In particular, we found that spheroids, compared to 2D cultures, were generally both more sensitive and showed greater synergistic response to combinations involving a MEK inhibitor. These results further shed light on the importance of including more complex culture models in order to increase the efficiency of drug discovery pipelines.