PPP1R13Lのバイアレル変異は小児拡張型心筋症を引き起こす

Biallelic variants in PPP1R13L cause paediatric dilated cardiomyopathy.

• H K Robinson
• E Zaklyazminskaya
• I Povolotskaya
• Y Surikova
• L Mallin
• C Armstrong
• D Mabin
• P J Benke
• M R Chrisant
• M McDonald
• C C Marboe
• K E Agre
• D R Deyle
• K McWalter
• G Douglas
• K M Balashova
• V Kaimonov
• N Shirokova
• E Pomerantseva
• C L Turner
• S Ellard

抄録

AIMS:

小児期のDCMは心臓移植を必要とする心不全の主な原因であり、約5％の症例が突然死に至る。基礎となる遺伝的原因を知ることは、予後予測や臨床管理を助け、家族の再発リスクを正確にカウンセリングすることが可能になる。ここでは、重度の DCM を患った小児の家族における原因となる遺伝的変異を特定するために、ゲノムシークエンシングを使用した。

AIMS: Childhood DCM is a leading cause of heart failure requiring cardiac transplantation and approximately 5% of cases result in sudden death. Knowledge of the underlying genetic cause can aid prognostication and clinical management and enables accurate recurrence risk counselling for the family. Here we used genomic sequencing to identify the causative genetic variant(s) in families with children affected by severe DCM.

方法と結果:

GeneMatcherによる国際的な共同研究では、5つの無関係家族の重症DCM患者7人の子供において、エクソームまたはゲノム配列決定と継承ベースのバリアントフィルタリングを行い、PPP1R13Lのバイアレルバリアントが同定された。PPP1R13Lは、inhibitor of apoptosis-stimulating protein of p53 protein (iASPP)をコードしている。アポトーシスに加えて、iASPPはデスモソームの調節因子として作用し、炎症経路にも関与している。DCMは早期に発症し（平均：2年10ヶ月、範囲：3ヶ月～9年）、進行性で、死亡（n=3）または移植（n=3）に至り、現在1名が移植を待っている。

METHODS AND RESULTS: In an international collaborative effort facilitated by GeneMatcher, biallelic variants in PPP1R13L were identified in seven children with severe DCM from five unrelated families following exome or genome sequencing and inheritance-based variant filtering. PPP1R13L encodes inhibitor of apoptosis-stimulating protein of p53 protein (iASPP). In addition to roles in apoptosis, iASPP acts as a regulator of desmosomes and has been implicated in inflammatory pathways. DCM presented early (mean: 2 yrs 10 months; range: 3 months - 9 years) and was progressive, resulting in death (n=3) or transplant (n=3), with one child currently awaiting transplant.

結論:

ゲノムシークエンシング技術は、新規かつ新たな候補遺伝子を同定する上で貴重な技術である。PPP1R13Lのバイアレル変異は、以前に小児DCMを持つ1家族で報告された。今回、さらに5つの家族を同定したことで、PPP1R13Lと重度の小児DCMとの間の遺伝子-疾患関連を支持する十分な証拠が得られた。PPP1R13L遺伝子は、小児DCMのパネルベースの遺伝子検査に含まれるべきである。

CONCLUSION: Genomic sequencing technologies are valuable for the identification of novel and emerging candidate genes. Biallelic variants in PPP1R13L were previously reported in a single consanguineous family with paediatric DCM. The identification here of a further five families now provides sufficient evidence to support a robust gene-disease association between PPP1R13L and severe paediatric DCM. The PPP1R13L gene should be included in panel-based genetic testing for paediatric DCM.

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