一過性の細胞運命の遺伝的マッピングは、腫瘍転移におけるN-カドヘリン活性と機能を明らかにする

Genetic Fate Mapping of Transient Cell Fate Reveals N-Cadherin Activity and Function in Tumor Metastasis.

• Yan Li
• Zan Lv
• Shaohua Zhang
• Zhuo Wang
• Lingjuan He
• Muxue Tang
• Wenjuan Pu
• Huan Zhao
• Zhenqian Zhang
• Qihui Shi
• Dongqing Cai
• Mingfu Wu
• Guohong Hu
• Kathy O Lui
• Jing Feng
• M Angela Nieto
• Bin Zhou

抄録

遺伝的系統追跡は、発生、組織恒常性、疾患における細胞の運命と可塑性を解明するものである。しかし、腫瘍転移における上皮から間葉系への移行（EMT）のような一時的・一過性の細胞運命を追跡することは、技術的に困難な状況にあります。ここでは、一過性の細胞運命を一時的にシームレスに追跡するための遺伝的運命マッピングシステムを構築した。このシステムを用いて、局所の原発腫瘍から遠隔転移部位までのEMT遺伝子活性をインビボで研究した。自然乳房から肺への転移モデルでは、原発腫瘍細胞はその場でビメンチンとN-カドヘリンを活性化したが、転移時にはN-カドヘリンのみが活性化され、機能的に必要とされることがわかった。N-カドヘリンを発現したことのある腫瘍細胞が肺への転移の大部分を占めており、N-カドの機能的欠失は転移を有意に減少させた。ここに記載されているシームレスな遺伝子記録システムは、生物学的プロセスにおける一過性の細胞運命と可塑性を理解するための別の方法を提供します。

Genetic lineage tracing unravels cell fate and plasticity in development, tissue homeostasis, and diseases. However, it remains technically challenging to trace temporary or transient cell fate, such as epithelial-to-mesenchymal transition (EMT) in tumor metastasis. Here, we generated a genetic fate-mapping system for temporally seamless tracing of transient cell fate. Highlighting its immediate application, we used it to study EMT gene activity from the local primary tumor to a distant metastatic site in vivo. In a spontaneous breast-to-lung metastasis model, we found that primary tumor cells activated vimentin and N-cadherin in situ, but only N-cadherin was activated and functionally required during metastasis. Tumor cells that have ever expressed N-cadherin constituted the majority of metastases in lungs, and functional deletion of N-cad significantly reduced metastasis. The seamless genetic recording system described here provides an alternative way for understanding transient cell fate and plasticity in biological processes.

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