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選択的リポ蛋白質関連ホスホリパーゼA2阻害剤ダラプラディブは、グリオーマ細胞のアポトーシスおよびミトコンドリア機能不全に対する不可逆的な作用を誘発する
The selective lipoprotein-associated phospholipase A2 inhibitor darapladib triggers irreversible actions on glioma cell apoptosis and mitochondrial dysfunction.
PMID: 32668280 DOI: 10.1016/j.taap.2020.115133.
抄録
成人の最も侵攻性の高い脳腫瘍である多形性神経膠芽腫（GBM）の治療法の開発が進んでいるが，予後はまだ限られている。本研究では、PLA2G7遺伝子にコードされ、心血管疾患における不顕性炎症の予測バイオマーカーとして機能するリポ蛋白質関連ホスホリパーゼA2（Lp-PLA2）の選択的可逆的阻害剤であるダラプラディブの抗膠腫効果を評価した。3つの神経膠腫細胞株（ラットC6神経膠腫細胞株、ヒトU87MG、ヒトU251MG）とex vivo脳組織スライス神経膠腫細胞共培養系を用いて、神経膠腫細胞の増殖に対するダラプラジブの抑制効果を検証した。5μM以上の用量でダラプラジブを曝露すると、C6, U87MG, U251MGにおいて深遠な細胞毒性が誘導された。さらに、神経膠腫細胞株のコロニー形成能は、ダラプラジブ添加後に有意に抑制された。また、ダラプラディブはグリオーマ細胞におけるLp-PLA2下流分子であるアラキドン酸（AA）の生成を抑制しなかったが、この小さな化合物がミトコンドリア膜の脱分極と細胞アポトーシスの引き金となった。さらに、ダラプラディブへの一過性の暴露は、リン酸化された細胞外シグナル調節キナーゼ1/2（ERK1/2）レベルのアップレギュレーションを誘導したが、AKT/PKB（プロテインキナーゼB）のリン酸化を減少させた。また、ex vivo脳スライス培養系での結果から、神経膠腫細胞の増殖に対するダラプラジブの効果的な抑制効果がさらに確認された。以上の結果から、ダラプラディブは、ミトコンドリア膜の脱分極や細胞のアポトーシスの誘導、神経膠腫細胞のAKTシグナルの阻害を介して、抗神経膠腫薬としての可能性があることが示唆された。
Although the development of a therapeutic strategy for glioblastoma multiforme (GBM), the most aggressive type of brain tumor in adults, is in progress, the prognosis is still limited. In this study, we evaluated the anti-glioma effects of darapladib, a selective reversible inhibitor of lipoprotein-associated phospholipase A2 (Lp-PLA2) that is encoded by the PLA2G7 gene and serves as a predictive biomarker of sub-clinical inflammation in cardiovascular diseases. The three glioma cell lines (rat C6 glioma cell line, human U87MG, and human U251MG) and an ex vivo brain tissue slice-glioma cell co-culture system were used to validate the inhibitory effect of darapladib on the expansion of glioma cells. Exposure to darapladib at doses higher than 5 μM induced profound cytotoxicity in C6, U87MG, and U251MG. Moreover, the colony formation ability of the glioma cell lines was significantly repressed after the addition of darapladib. Although darapladib did not reduce the generation of the Lp-PLA2 downstream molecule, arachidonic acid (AA), in the glioma cells, this small compound triggered mitochondrial membrane depolarization and cell apoptosis in these glioma cells. In addition, transient exposure to darapladib induced the upregulation of phosphorylated extracellular signal-regulated kinase 1/2 (ERK1/2) levels, but reduced phosphorylation of AKT/PKB (protein kinase B). The results from an ex vivo brain slice culture system further confirmed the effective inhibition of darapladib on the expansion of glioma cells. In conclusion, darapladib acts as a potential anti-glioma compound via the induction of mitochondrial membrane depolarization and cell apoptosis, and the inhibition of AKT signaling in glioma cells.
Copyright © 2020. Published by Elsevier Inc.