レセプター媒介の細胞内アクセスと抗体治療薬の蓄積を改善するためのHER2の物語

Improving Receptor-Mediated Intracellular Access and Accumulation of Antibody Therapeutics-The Tale of HER2.

• Jeffrey V Leyton

抄録

治療用の抗HER2抗体および抗体薬物複合体（ADC）は、患者に有益な効果をもたらしてきたことは間違いありません。しかし、それにもかかわらず、患者は最終的に再発し、そのうちのいくつかは他の患者よりも早く再発する。現在承認されている抗HER2薬は高価であり、その費用対効果については議論の余地がある。内在化とリソソソーム処理は、その後のペイロードの細胞内蓄積とADCへの保持を含む重要な治療特性であるとの認識が高まっています。腫瘍細胞表面でのHER2の優先的な過剰発現は魅力的であるが、その内部化とリソソームへの輸送の悪さは、治療成績の悪さと関連している。このような問題に対処するために、本レビューでは、承認済みおよび治験中の抗HER2抗体およびADCについて、内在化および細胞蓄積に関する最も関連性の高い知見を包括的に詳述する。HER2システムをより明確にすることで、次世代の抗HER2および他の受容体ターゲティング剤のための抗体およびADCの設計とアプローチが改善される可能性がある。

Therapeutic anti-HER2 antibodies and antibody-drug conjugates (ADCs) have undoubtedly benefitted patients. Nonetheless, patients ultimately relapse-some sooner than others. Currently approved anti-HER2 drugs are expensive and their cost-effectiveness is debated. There is increased awareness that internalization and lysosomal processing including subsequent payload intracellular accumulation and retention for ADCs are critical therapeutic attributes. Although HER2 preferential overexpression on the surface of tumor cells is attractive, its poor internalization and trafficking to lysosomes has been linked to poor therapeutic outcomes. To help address such issues, this review will comprehensively detail the most relevant findings on internalization and cellular accumulation for approved and investigational anti-HER2 antibodies and ADCs. The improved clarity of the HER2 system could improve antibody and ADC designs and approaches for next-generation anti-HER2 and other receptor targeting agents.