-変異型前立腺がん。標準治療と免疫チェックポイント遮断薬による臨床成績

-Mutated Prostate Cancer: Clinical Outcomes With Standard Therapies and Immune Checkpoint Blockade.

• Michael T Schweizer
• Gavin Ha
• Roman Gulati
• Landon C Brown
• Rana R McKay
• Tanya Dorff
• Anna C H Hoge
• Jonathan Reichel
• Pankaj Vats
• Deepak Kilari
• Vaibhav Patel
• William K Oh
• Arul Chinnaiyan
• Colin C Pritchard
• Andrew J Armstrong
• R Bruce Montgomery
• Ajjai Alva

抄録

目的:

トランスレーショナル研究では、変異が、高い新抗原負担によって特徴づけられる前立腺がんの免疫応答性サブグループを定義している可能性があることが示されている。これらの突然変異が臨床的に異なるサブグループを定義している可能性があることを踏まえ、我々は標準治療薬とチェックポイント阻害薬（CPI）に対する転帰を記述することを求めた。

PURPOSE: Translational studies have shown that mutations may delineate an immunoresponsive subgroup of prostate cancer, characterized by high neo-antigen burden. Given that these mutations may define a clinically distinct subgroup, we sought to describe outcomes to standard drugs and checkpoint inhibitors (CPI).

患者と方法:

突然変異を有する連続した患者の臨床データを7施設からレトロスペクティブに収集した。CDK12の状態を評価するために、いくつかの臨床グレードのシークエンシングアッセイを使用した。記述統計には、PSA50反応率（ベースラインからの前立腺特異抗原の50％以上の低下）および臨床的/放射線学的無増悪生存期間（PFS）が含まれた。

PATIENTS AND METHODS: Clinical data from consecutive patients with mutations were retrospectively collected from 7 centers. Several clinical-grade sequencing assays were used to assess CDK12 status. Descriptive statistics included PSA50 response rate (≥ 50% decline in prostate-specific antigen from baseline) and clinical/radiographic progression-free survival (PFS).

結果:

変異型前立腺がん患者52人のうち、27人（52％）にバイアレリックCDK12の変化が認められた。診断時、44人（88％）がグリーソン悪性度4～5群、52％がT3～T4、14人（27％）がM1病変を有していた。追跡期間中央値は8.2年（95％CI、5.6～11.1年）で、49人（94％）が転移性病変を発症した。転移からの全生存期間中央値は3.9年（95％CI、3.2～8.1年）であった。去勢抵抗性前立腺がんの第一選択薬におけるアビラテロンとエンザルタミドに対する未確認のPSA50奏効率は、それぞれ17例中11例（65％）と12例中9例（75％）でした。第一選択薬であるアビラテロンおよびエンザルタミドのPFS中央値は、それぞれ8.2ヵ月（95％CI、6.6ヵ月～12.6ヵ月）および10.6ヵ月（95％CI、10.2ヵ月～未到達）と短かった。19人の患者がCPI療法を受けた。CPIに対するPSA50反応は11％に認められ、PFSは短かった；しかし、推定9ヵ月PFSは23％であった。PFSは、化学療法を受けていない患者と化学療法を受けていない患者の方が高かった（PFS中央値：未到達2.1ヵ月 vs. 未到達2.1ヵ月、=0.004）。

RESULTS: Of 52 patients with -mutated prostate cancer, 27 (52%) had detected biallelic CDK12 alterations. At diagnosis, 44 (88%) had Gleason grade group 4-5, 52% had T3-T4, and 14 (27%) had M1 disease. Median follow-up was 8.2 years (95% CI, 5.6 to 11.1 years), and 49 (94%) developed metastatic disease. Median overall survival from metastasis was 3.9 years (95% CI, 3.2 to 8.1 years). Unconfirmed PSA50 response rates to abiraterone and enzalutamide in the first-line castration-resistant prostate cancer setting were 11 of 17 (65%) and 9 of 12 (75%), respectively. Median PFS on first-line abiraterone and enzalutamide was short, at 8.2 months (95% CI, 6.6 to 12.6 months) and 10.6 months (95% CI, 10.2 months to not reached), respectively. Nineteen patients received CPI therapy. PSA50 responses to CPI were noted in 11%, and PFS was short; however, the estimated 9-month PFS was 23%. PFS was higher in chemotherapy-näıve versus chemotherapypretreated patients (median PFS: not reached v 2.1 months, = .004).

結論:

突然変異は、転移率が高く、全生存期間が短い侵攻性前立腺がんのサブグループを定義している。CPIはこれらの患者の少数派に有効である可能性があり、探索的解析により、早期に抗プログラム細胞死タンパク1薬を使用することが支持されている。このような前立腺がん患者のサブセットでCPIを試験するプロスペクティブ研究が必要である。

CONCLUSION: mutations define an aggressive prostate cancer subgroup, with a high rate of metastases and short overall survival. CPI may be effective in a minority of these patients, and exploratory analysis supports using anti-programmed cell death protein 1 drugs early. Prospective studies testing CPI in this subset of patients with prostate cancer are warranted.