テストステロンは単離されたヒト海綿体の機能応答と一酸化窒素発現を正に制御している

Testosterone positively regulates functional responses and nitric oxide expression in the isolated human corpus cavernosum.

• Serap Gur
• Laith Alzweri
• Didem Yilmaz-Oral
• Ecem Kaya-Sezginer
• Asim Abdel-Mageed
• Suresh C Sikka
• Volkan Cetin Oztekin
• Wayne J G Hellstrom

抄録

背景:

テストステロン（T）の欠乏は勃起不全（ED）と関連している。非ゲノム経路を介した体格平滑筋に対するTの弛緩反応が報告されているが、ヒト海綿体（HCC）におけるTonのin vitroでの調節効果は研究されていない。

BACKGROUND: Testosterone (T) deficiency is associated with erectile dysfunction (ED). The relaxant response of T on the corporal smooth muscle through a non-genomic pathway has been reported; however, the in vitro modulating effects of T on human corpus cavernosum (HCC) have not been studied.

目的:

臓器浴研究における一酸化窒素（NO）依存性および非依存性の緩和に対する様々な濃度のTの効果を比較し、特に空洞性NO/環状グアノシン一リン酸（cGMP）経路を標的としたその作用モードを解明すること。

OBJECTIVES: To compare the effects of various concentrations of T on nitric oxide (NO)-dependent and -independent relaxation in organ bath studies and elucidate its mode of action, specifically targeting the cavernous NO/cyclic guanosine monophosphate (cGMP) pathway.

材料と方法:

陰茎プロテーゼ埋入術を受けている男性（ｎ＝９）からＨＣＣサンプルを得た。フェニルフリン（Ｐｈｅ）前収縮後、低濃度（１５０ｎｇ／ｄＬ）、ユーゴナダル（４００ｎｇ／ｄＬ）、および高ゴナダル（６００ｎｇ／ｄＬ）のＴ濃度で、臓器浴を用いてＨＣＣストリップの種々の弛緩剤の効果を行った。内皮一酸化窒素合成酵素（ｅＮＯＳ）、神経細胞（ｎ）ＮＯＳおよびホスホジエステラーゼ５型（ＰＤＥ５）Ａの陰茎組織測定を、免疫染色、ウエスタンブロット、ｃＧＭＰおよび亜硝酸／硝酸塩（ＮＯｘ）アッセイを介して評価した。

MATERIALS AND METHODS: HCC samples were obtained from men undergoing penile prosthesis implantation (n = 9). After phenylephrine (Phe) precontraction, the effects of various relaxant drugs of HCC strips were performed using organ bath at low (150ng/dL), eugonadal (400ng/dL), and hypergonadal (600ng/dL) T concentrations. The penile tissue measurements of endothelial nitric oxide synthase (eNOS), neuronal (n)NOS and phosphodiesterase type 5 (PDE5)A were evaluated via immunostaining, Western blot, cGMP and nitrite/nitrate (NOx) assays.

結果:

単離されたHCCストリップにおけるAChおよびEFSに対する弛緩反応は、未治療組織と比較して、すべてのTレベルで有意に増加した。シルデナフィル誘発性弛緩反応は、優性腺と高性腺の両方のTレベルで有意に増加した。正常および高Tレベルでは、eNOS、nNOS、cGMPおよび硝酸/亜硝酸(NOx)レベルの増加を伴い、PDE5タンパク質発現の低下が見られた。

RESULTS: Relaxation responses to ACh and EFS in isolated HCC strips were significantly increased at all T levels compared with untreated tissues. The sildenafil-induced relaxant response was significantly increased at both eugonadal and hypergonadal T levels. Normal and high levels of T are accompanied by increased eNOS, nNOS, cGMP and nitrate/nitrite (NOx) levels, along with reduced PDE5 protein expression.

結論:

本研究は、HCCにおける異なる濃度のTの短期的な効果と調節効果の重要な役割を明らかにした。TはHCCにおける機能活性、PDE5発現の抑制、cGMPとNOxの形成を正に制御していた。これらの結果は、TがnNOS、eNOS、cGMPに対するダウンストリーム効果とPDE5の阻害を介して間接的にHCCの緩和に寄与していることを示している。この作用は、特にPDE5阻害薬が効果的でない場合に、EDを有する性腺機能低下症の男性におけるTレベルを正常化するための合理的な根拠を提供するものである。T補充療法は、性腺機能低下男性の内皮機能を調節することで勃起機能を改善する可能性がある。

CONCLUSION: This study reveals an important role of short-term and modulatory effects of different concentrations of T in HCC. T positively regulates functional activities, inhibition of PDE5 expression and formation of cGMP and NOx in HCC. These results demonstrate that T indirectly contributes to HCC relaxation via downstream effects on nNOS, eNOS, and cGMP and by inhibiting PDE5. This action provides a rationale for normalizing T levels in hypogonadal men with ED, especially when PDE5 inhibitors are ineffective. T replacement therapy may improve erectile function by modulating endothelial function hypogonadal men.

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