嗅球摘出マウスの視床下部におけるドパミンD受容体の過敏性

Dopamine D receptor supersensitivity in the hypothalamus of olfactory bulbectomized mice.

• Kohei Takahashi
• Osamu Nakagawasai
• Takeharu Nakajima
• Myu Okubo
• Yuki Nishimura
• Wakana Sakuma
• Ryota Yamagata
• Wataru Nemoto
• Kazuya Miyagawa
• Kazuhiro Kurokawa
• Atsumi Mochida-Saito
• Minoru Tsuji
• Hiroshi Takeda
• Takeshi Tadano
• Koichi Tan-No

抄録

げっ歯類における嗅球摘出術（OBX）は、うつ病性障害の患者で観察されるのと同様の神経化学的および行動的変化を誘導する。我々の先行研究では、嗅球摘出術がマウスの線条体のドーパミン作動性機能を変化させることが示唆されたが、視床下部のドーパミン作動性機能への影響は不明であった。そこで本研究では、OBX投与後の視床下部のドーパミン作動系の変化を調べた。マウスには非選択的ドーパミン（DA）アゴニストのアポモルフィンまたは選択的Dアゴニストのキネロランのいずれかを投与するか、または選択的DアンタゴニストのスルピリドまたはDアンタゴニストSB277011Aと組み合わせて選択的DアンタゴニストSCH23390で前処理した。視床下部のドーパミン作動系の変化を評価するために、視床下部のドーパミン作動系によって調節される体温をモニターした。視床下部のDA D受容体(D2DR)、チロシン水酸化酵素(TH)、およびリン酸化(p)-DA-およびcAMP調節ホスホタンパク質-32(DARPP-32)レベルをウエスタンブロッティングで評価した。OBXマウスは、アポモルヒネ誘発性低体温症またはキネロラン誘発性低体温症が有意に亢進した。アポモルヒネ誘発性低体温反応はスルピリドの投与によって逆転したが、SCH23390やSB277011Aの投与によっては逆転しなかった。さらに、OBXマウスの視床下部では、THおよびp-DARPP-32レベルが減少し、D2DRが増加した。これらの知見から、OBXマウスは視床下部に関連したDA受容体応答性が亢進していることが明らかになり、この動物モデルで報告されている行動や神経化学的変化のいくつかに関連している可能性がある。OBXマウスの視床下部のドーパミン作動系の変化を同定することは、新規抗うつ薬の開発に有用な情報を提供する可能性がある。

Olfactory bulbectomy (OBX) in rodents induces neurochemical and behavioral changes similar to those observed in individuals with depressive disorders. Our previous study suggested that OBX alters dopaminergic function in the striatum of mice; however, the effects on dopaminergic function in the hypothalamus is unknown. Therefore, in this study we examined dopaminergic system changes in the hypothalamus after OBX. Mice were administrated either the nonselective dopamine (DA) agonist apomorphine or the selective D agonist quinelorane, or pretreated with the selective D antagonist SCH23390 in combination with the selective D antagonist sulpiride or D antagonist SB277011A. Body temperature, which is regulated by the hypothalamic dopaminergic system, was monitored to evaluate changes in the dopaminergic system of the hypothalamus. DA D receptor (D2DR), tyrosine hydroxylase (TH), and phosphorylated (p)- DA- and cAMP-regulated phosphoprotein-32 (DARPP-32) levels in the hypothalamus were evaluated by western blotting. OBX mice exhibited significantly enhanced apomorphine-induced or quinelorane-induced hypothermia. The apomorphine-induced hypothermic response was reversed by the administration of sulpiride, but not SCH23390 or SB277011A. Moreover, TH and p-DARPP-32 levels were reduced and D2DR increased in the hypothalamus of OBX mice. These findings revealed that the OBX mice display enhanced DA receptor responsiveness associated with the hypothalamus, which may relate to some of the behavioral and neurochemical alterations reported in this animal model. Identification of changes in the hypothalamic dopaminergic system of OBX mice may provide useful information for the development of novel antidepressant treatments.

Copyright © 2020. Published by Elsevier B.V.