ゼブラフィッシュ変異体のトランスクリプトーム解析により、Atoh7に依存した遺伝的ネットワークが明らかになり、ヒトの眼疾患に影響を与える可能性があることが明らかになりました

Transcriptome analysis of the zebrafish Mutant, , highlights Atoh7-dependent genetic networks with potential implications for human eye diseases.

• Giuseppina Covello
• Fernando J Rossello
• Michele Filosi
• Felipe Gajardo
• Anne-Laure Duchemin
• Beatrice F Tremonti
• Michael Eichenlaub
• Jose M Polo
• David Powell
• John Ngai
• Miguel L Allende
• Enrico Domenici
• Mirana Ramialison
• Lucia Poggi

抄録

bHLH転写タンパク質Atoh7の発現は、網膜前駆細胞に網膜神経節細胞の発生に必要な能力を与える重要な因子である。これまでにいくつかの研究により、網膜疾患遺伝子として確立されていることが明らかになっている。驚くべきことに、このような研究では、視神経低形成、微視症、網膜血管障害、緑内障などの全眼的な眼障害に関連した変異体が発見されています。発現の下流で生じる複雑な遺伝的ネットワークと細胞の決定、およびそれらの制御異常がどのようにしてこのような疾患形質の発症を引き起こすのかについては、いまだに不明である。このような Atoh7 依存性のイベントを生体内で理解するために、我々は網膜神経節細胞の分化の開始時に野生型と変異体（）ゼブラフィッシュ胚のトランスクリプトーム解析を行った。その結果、網膜神経節細胞の分化に関わる遺伝子や経路の相互作用をin silicoで解析した。発現遺伝子のネットワーク再構成解析により、網膜発生、細胞周期、クロマチンリモデリング、ストレス応答、Wnt経路に富む遺伝子群を同定した。また、重み付け遺伝子共発現ネットワーク解析により、網膜発生に関わる遺伝子群のうち、変異の影響を受けている遺伝子と、変異の影響を受けている遺伝子との共発現モジュールを同定した。

Expression of the bHLH transcription protein Atoh7 is a crucial factor conferring competence to retinal progenitor cells for the development of retinal ganglion cells. Several studies have emerged establishing as a retinal disease gene. Remarkably, such studies uncovered variants associated with global eye defects including optic nerve hypoplasia, microphthalmia, retinal vascular disorders, and glaucoma. The complex genetic networks and cellular decisions arising downstream of expression, and how their dysregulation cause development of such disease traits remains unknown. To begin to understand such Atoh7-dependent events in vivo, we performed transcriptome analysis of wild-type and mutant () zebrafish embryos at the onset of retinal ganglion cell differentiation. We investigated in silico interplays of and other disease-related genes and pathways. By network reconstruction analysis of differentially expressed genes, we identified gene clusters enriched in retinal development, cell cycle, chromatin remodeling, stress response, and Wnt pathways. By weighted gene coexpression network, we identified coexpression modules affected by the mutation and enriched in retina development genes tightly connected to . We established the groundwork whereby Atoh7-linked cellular and molecular processes can be investigated in the dynamic multi-tissue environment of the developing normal and diseased vertebrate eye.

© 2020 The Authors.