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2'-デオキシ-2'-β-フルオロ-4'-アジドシチジン（FNC）のHIV-1予防効果が長期間持続する抗レトロウイルス薬としての有効性のメカニズムを明らかにした
Mechanistic insight into antiretroviral potency of 2'-deoxy-2'-β-fluoro-4'-azidocytidine (FNC) with a long-lasting effect on HIV-1 prevention.
PMID: 32678592 DOI: 10.1021/acs.jmedchem.0c00940.
抄録
2'-デオキシ-2'-β-フルオロ-4'-アジドシチジン（FNC）は，前臨床試験および第I相および第II相臨床試験において，HIV-1感染症に対する強力かつ長期的な阻害作用を示した。本薬の作用機序を調べるために，ラミブジン（3TC）との比較検討を行った。薬物動態試験の結果，PBMCsにおけるFNC三リン酸塩の細胞内滞留時間は3TC三リン酸塩のそれよりも著しく長いことが明らかになった。FNCはHIV標的細胞に選択的に侵入・保持され，HIV-1感染を長期にわたって予防する作用を有する。FNCは、HIV-1の逆転写を阻害するだけでなく、FNCで治療したHIV-1患者のCD4+ T細胞におけるA3Gの発現を回復させる。FNCはVif-E3ユビキチンリガーゼ複合体に結合し、A3GがVifによるユビキチン化と分解を回避することを可能にしている。これらのデータは、FNCの優れた抗HIV薬としての効力と持続性のメカニズムを明らかにしたものである。また、本研究の結果は、FNCの長期的なHIV感染予防薬としての臨床応用の可能性を示唆している。
In preclinical and Phase I and II clinical studies, 2'-deoxy-2'-β-fluoro-4'-azidocytidine (FNC) displays a potent and long-lasting inhibition of HIV-1 infection. To investigate its mechanism of action, we compared it with the well-documented lamivudine (3TC). Pharmacokinetic studies revealed that the intracellular retention of FNC triphosphate in PBMCs was markedly longer than that of 3TC triphosphate. FNC selectively enters and is retained in HIV target cells, where it exerts long-lasting prevention of HIV-1 infection. In addition to inhibition of HIV-1 reverse transcription, FNC also restores A3G expression in CD4+ T cells in FNC-treated HIV-1 patients. FNC binds to the Vif-E3 ubiquitin ligase complex, enabling A3G to avoid Vif-induced ubiquitination and degradation. These data reveal the mechanisms underlying the superior anti-HIV potency and long-lasting action of FNC. Our results also suggest a potential clinical application of FNC as a long-lasting pre-exposure prophylactic agent capable of preventing HIV infection.