ミクログリアはアルコール依存性マウスにおける飲酒のエスカレーションを制御する：ゲノムとシナプスのドライバー

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Biol. Psychiatry.2020 May;S0006-3223(20)31598-5. doi: 10.1016/j.biopsych.2020.05.011.Epub 2020-05-19.

ミクログリアはアルコール依存性マウスにおける飲酒のエスカレーションを制御する：ゲノムとシナプスのドライバー

Microglia Control Escalation of Drinking in Alcohol-Dependent Mice: Genomic and Synaptic Drivers.

Anna S Warden
Sarah A Wolfe
Sophia Khom
Florence P Varodayan
Reesha R Patel
Michael Q Steinman
Michal Bajo
Sarah E Montgomery
Roman Vlkolinsky
Tali Nadav
Ilham Polis
Amanda J Roberts
R Dayne Mayfield
R Adron Harris
Marisa Roberto

PMID: 32680583 DOI: 10.1016/j.biopsych.2020.05.011.

抄録

背景:

脳の主要な免疫細胞であるミクログリアは、アルコール使用障害に関与している。しかし、ミクログリアの活性化がアルコール使用からアルコール使用障害への移行に寄与しているのか、それともアルコール摂取の結果なのかは不明である。

BACKGROUND: Microglia, the primary immune cells of the brain, are implicated in alcohol use disorder. However, it is not known if microglial activation contributes to the transition from alcohol use to alcohol use disorder or is a consequence of alcohol intake.

方法:

コロニー刺激因子1受容体阻害剤（PLX5622）を用いてミクログリアを枯渇させ、慢性的な間欠的エタノール蒸気2ボトル選択飲酒法を用いて、アルコール依存性マウスモデルにおけるミクログリアの役割を調査した。さらに、離脱中の不安様行動を調べた。その後、行動研究に使用した同じ動物から扁桃体中心核（CeA）のシナプス神経アダプト化と内側前頭前野とCeAの遺伝子発現変化を分析した。

METHODS: We investigated the role of microglia in a mouse model of alcohol dependence using a colony stimulating factor 1 receptor inhibitor (PLX5622) to deplete microglia and a chronic intermittent ethanol vapor two-bottle choice drinking procedure. Additionally, we examined anxiety-like behavior during withdrawal. We then analyzed synaptic neuroadaptations in the central nucleus of the amygdala (CeA) and gene expression changes in the medial prefrontal cortex and CeA from the same animals used for behavioral studies.

結果:

PLX5622は、自発的なアルコール摂取量の増加を抑制し、アルコール依存に関連した不安様行動を減少させた。また、PLX5622は、内側前頭前野およびCeAにおける炎症性関連遺伝子、グルタミン酸関連遺伝子およびGABA作動性遺伝子（γ-アミノ酪酸作動性）の発現変化を逆転させた。これらの動物の細胞レベルでは、ミクログリアの枯渇はCeAの抑制性GABAと興奮性グルタミン酸受容体を介したシナプス伝達を減少させ、ミクログリアが神経細胞機能の依存誘発性変化を制御しているという仮説を支持した。

RESULTS: PLX5622 prevented escalations in voluntary alcohol intake and decreased anxiety-like behavior associated with alcohol dependence. PLX5622 also reversed expression changes in inflammatory-related genes and glutamatergic and GABAergic (gamma-aminobutyric acidergic) genes in the medial prefrontal cortex and CeA. At the cellular level in these animals, microglia depletion reduced inhibitory GABA and excitatory glutamate receptor-mediated synaptic transmission in the CeA, supporting the hypothesis that microglia regulate dependence-induced changes in neuronal function.

結論:

我々の多面的なアプローチは、アルコール依存症の発症に関連する分子、細胞、行動の変化にミクログリアを結びつける初めての試みであり、ミクログリアもアルコール使用障害の発症と進行に重要である可能性を示唆している。

CONCLUSIONS: Our multifaceted approach is the first to link microglia to the molecular, cellular, and behavioral changes associated with the development of alcohol dependence, suggesting that microglia may also be critical for the development and progression of alcohol use disorder.