血管内皮増殖因子Aを標的とした軟部組織肉腫の蛍光ガイド下での可視化：第1相単施設臨床試験

Fluorescence-guided visualization of soft tissue sarcomas by targeting vascular endothelial growth factor-A: a phase 1 single-center clinical trial.

• Pieter Jan Steinkamp
• Bobby Klaas Pranger
• Meifang Li
• Matthijs D Linssen
• Floris Jan Voskuil
• Lukas B Been
• Barbara L van Leeuwen
• Albert J H Suurmeijer
• Wouter B Nagengast
• Schelto K Kruijff
• Robert J van Ginkel
• Gooitzen Michell van Dam

抄録

軟部組織肉腫（STS）の切除は、高い腫瘍陽性率（14～34％）の手術断端を伴い、無病生存率の低下につながる可能性があります。血管内皮増殖因子A（VEGF-A）は、STSを含む悪性腫瘍で過剰発現しており、蛍光誘導手術中にベバシズマブ-800CWで標的化し、リアルタイムで腫瘍を検出することができます。本第 1 相臨床試験では、STS における In-in-vivo および ex-vivo での腫瘍検出のための蛍光誘導手術（FGS）に対するベバシズマブ-800CW の実行可能性、安全性、および最適投与量を決定しました。 STSの病理組織学的診断を受けた患者を対象とした。用量漸増期では、手術の3日前にベバシズマブ-800CWを静脈内投与した（10、25、50mg、=8）。その後の用量拡大段階では、7人の患者が最適用量のベバシズマブ-800CWを追加で投与された。標準治療のすべての段階で、in vivoおよびex vivoでの蛍光画像を取得した。最適投与量は、in vivoおよびex vivoでの腫瘍対背景比（TBR）を計算し、これらの結果を病理組織学と相関させることにより決定された。 15人のSTS患者が本研究を終了した。すべての腫瘍はin-vivoおよびex-vivoイメージングで可視化することができた。最適なベバシズマブ-800CWの投与量は10mgで、in vivoのTBR中央値は2.0（±0.58）、ex vivoのTBRは2.67（±1.6）であることが証明されました。7つの腫瘍陽性縁はすべて、外科的切除後にリアルタイムで観察することができました。 10mgのベバシズマブ-800CWを使用したFGSは、STSの術中イメージングのために実行可能で安全であり、手術中に腫瘍の検出と切開部の評価を可能にする可能性がある。診断精度を確認するためには、追加のフォローアップ第II相試験が必要である。

Resection of soft tissue sarcomas (STS) is accompanied by a high rate of tumor-positive surgical margins (14-34%), which potentially leads to decreased disease-free survival. Vascular Endothelial Growth Factor-A (VEGF-A) is overexpressed in malignant tumors, including STS, and can be targeted with bevacizumab-800CW during fluorescence-guided surgery for real-time tumor detection. In this phase 1 clinical trial, we determined the feasibility, safety and optimal dose of bevacizumab-800CW for fluorescence-guided surgery (FGS) in STS for in- and ex vivo tumor detection. Patients with a histopathologically diagnosis of STS were included. In the dose-escalation phase, patients received bevacizumab-800CW intravenously 3 days prior to surgery (10, 25 and 50 mg, = 8). In the subsequent dose-expansion phase, 7 additional patients received bevacizumab-800CW at the optimal dose. Fluorescence images in- and ex vivo were obtained during all stages of standard of care. The optimal dose was determined by calculating in- and ex vivo Tumor-to-Background ratios (TBR) and correlating these results with histopathology. Fifteen patients with STS completed this study. All tumors could be visualized during in- and ex vivo imaging. The optimal bevacizumab-800CW dose proved to be 10 mg with a median in vivo TBR of 2.0 (±0.58) and an ex vivo TBR of 2.67 (±1.6). All seven tumor-positive margins could be observed real-time after surgical resection. FGS using 10 mg bevacizumab-800CW is feasible and safe for intra-operative imaging of STS, potentially allowing tumor detection and margin assessment during surgery. An additional follow-up phase II study is needed to confirm the diagnostic accuracy.

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