ブドウ種子プロアントシアニジン抽出物は、酸化ストレスを抑制し、AKTとERK活性を保持することにより、ストレプトゾトシン誘発性の認知およびシナプス可塑性障害を改善します

Grape Seed Proanthocyanidin Extract Ameliorates Streptozotocin-induced Cognitive and Synaptic Plasticity Deficits by Inhibiting Oxidative Stress and Preserving AKT and ERK Activities.

• Wei-Li Gao
• Xiang-Hua Li
• Xin-Peng Dun
• Xiao-Kuan Jing
• Ke Yang
• Yan-Kun Li

抄録

進行性の記憶喪失と認知機能障害は、アルツハイマー病（AD）の主な臨床症状である。現在のところ、ADの治療に有効な薬剤はありません。これまでの研究では、ADの認知障害は酸化ストレスやAKTやERKのリン酸化の阻害と関連していることが示されています。ブドウ種子プロアントシアニジン抽出物（GSPE）には強い抗酸化作用があり、酸化ストレスによるダメージから神経系を保護できることが示されています。本研究では、ストレプトゾトシン（STZ）（ICV-STZ）の脳室内（ICV）注射により誘発された散発性ADラットモデルを用いて、ADの認知障害およびシナプス障害に対するGSPEの保護効果を調べることを目的とした。ラットにGSPE（50、100または200mg/kgを毎日）を胃内（ig.）投与で7週間連続投与し、5週目の初日と3日目にICV-STZ（3mg/kg）を投与した。学習・記憶能力は、8週目にモリス水迷路（MWM）テストで評価した。行動試験後、海馬長期増強（LTP）を記録し、ラットの海馬と大脳皮質でマロンジアルデヒド（MDA）、スーパーオキシドジスムターゼ（SOD）、グルタチオン（GSH）、AKTとERKのタンパク質発現量を測定した。その結果、ICV-STZはラットの作業学習能力と海馬のLTPを有意に低下させ、MDAレベルを有意に上昇させ、海馬と大脳皮質のSODとGSHの活性を低下させることが明らかになった。一方、GSPE投与により、ICV-STZにより誘発された認知機能及び海馬LTPの低下が抑制され、MDAのレベルが低下し、SOD及びGSHのレベルが増加した。さらに、ICV-STZにより誘発された海馬および大脳皮質のAKTおよびERK活性の低下をGSPE投与により抑制できることが示された。以上の結果から、GSPE投与は、酸化ストレスを抑制し、AKTおよびERK活性を維持することで、散発性ADモデルラットの認知能力および海馬のシナプス可塑性の低下を改善できることが明らかになりました。したがって、GSPEは散発性ADに伴う認知機能障害の治療に有効な薬剤となる可能性があります。

Progressive memory loss and cognitive impairment are the main clinical manifestations of Alzheimer's disease (AD). Currently, there is no effective drug available for the treatment of AD. Previous studies have demonstrated that the cognitive impairment of AD is associated with oxidative stress and the inhibition of AKT and ERK phosphorylation. Grape seed proanthocyanidin extract (GSPE) has been shown to have strong antioxidant effect and can protect the nervous system from oxidative stress damage. This study aimed to investigate the protective effect of GSPE on the cognitive and synaptic impairments of AD using a sporadic AD rat model induced by intracerebroventricular (ICV) injection of streptozotocin (STZ) (ICV-STZ). Rats were treated with GSPE (50, 100, or 200 mg/kg every day) by intragastrical (ig.) administration for continuous 7 weeks, and ICV-STZ (3 mg/kg) was performed on the first day and third day of week 5. Learning and memory abilities were assessed by the Morris water maze (MWM) test at week 8. After behavioral test, hippocampal long-term potentiation (LTP) was recorded, and the levels of malondialdehyde (MDA), superoxide dismutases (SOD), glutathione (GSH) and the protein expression of AKT and ERK were measured in the hippocampus and cerebral cortex of rats. Our study revealed that ICV-STZ significantly impaired the working learning ability and hippocampal LTP of rats, significantly increased the levels of MDA, and decreased the activity of SOD and GSH in the hippocampus and cerebral cortex. In contrast, GSPE treatment prevented the impairment of cognitive function and hippocampal LTP induced by ICV-STZ, decreased the level of MDA, and increased the level of SOD and GSH. Furthermore, Western blot results showed that GSPE treatment could prevent the loss of AKT and ERK activities in the hippocampus and cerebral cortex induced by ICV-STZ. Our findings demonstrate that GSPE treatment could ameliorate the impairment of cognitive ability and hippocampal synaptic plasticity in a rat model of sporadic AD by inhibiting oxidative stress and preserving AKT and ERK activities. Therefore, GSPE may be an effective agent for the treatment of cognitive deficits associated with sporadic AD.