ドメインのジッピングとアンジッピングは、ヒトの心臓伝導性疾患におけるTRPM4の特性を調節する

Domain zipping and unzipping modulates TRPM4's properties in human cardiac conduction disease.

• Wenying Xian
• Hongmei Wang
• Alessandra Moretti
• Karl-Ludwig Laugwitz
• Veit Flockerzi
• Peter Lipp

抄録

一過性受容体電位メラスタチン4（TRPM4）は、ヒトの心疾患に関連するCa-活性化非選択的陽イオンチャネルである。TRPM4 の S4-S5 リンカー内のヒト変異 K914R は、心房室ブロック患者において同定された。その結果、TRPM4はUVフラッシュを介したCa過渡応答時に膜電流を3倍に増大させ、同時に活性化と不活性化の速度を2～3倍に鈍化させ、ヒトの心臓活動電位時に過剰な膜電流を発生させた。K914の突然変異誘発と分子モデリングの組み合わせにより、TRPM4の挙動を決定する主要な因子として、S4-S5リンカー、MHR4-、TRPドメイン間のナノスコピック界面が重要であることが示唆された。TRPドメイン内の相互作用アミノ酸（R1062Q）の合理的な変異誘発は、このナノスコピック界面のジッピングとアンジッピングによって、K914Rの機能獲得を相殺することができた。結論として、914位と1062位のアミノ酸間の斥力と引力がナノスコピック界面の柔軟性を変化させ、ジッピングとアンジッピングのメカニズムがTRPM4の機能を調節していることが示唆された。この分子内メカニズムの薬理学的調節は、TRPM4が介在する心疾患の管理のための新しい治療戦略を表す可能性があります。

The transient receptor potential melastatin 4 (TRPM4) is a Ca -activated nonselective cation channel linked to human cardiac diseases. The human mutation K914R within TRPM4's S4-S5 linker was identified in patients with atrioventricular block. During UV-flash-mediated Ca transients, TRPM4  generated a threefold augmented membrane current concomitant with 2 to 3-fold slowed down activation and deactivation kinetics resulting in excessive membrane currents during human cardiac action potentials. Mutagenesis of K914 paired with molecular modeling suggested the importance of the nanoscopic interface between the S4-S5 linker, the MHR4-, and TRP-domain as a major determinant for TRPM4's behavior. Rational mutagenesis of an interacting amino acid (R1062Q) in the TRP domain was able to offset K914R`s gain-of-function by zipping and unzipping of this nanoscopic interface. In conclusion, repulsion and attraction between the amino acids at positions 914 and 1062 alters the flexibility of the nanoscopic interface suggesting a zipping and unzipping mechanism that modulates TRPM4's functions. Pharmacological modulation of this intramolecular mechanism might represent a novel therapeutic strategy for the management of TRPM4-mediated cardiac diseases.

© 2020 The Authors. The FASEB Journal published by Wiley Periodicals LLC on behalf of Federation of American Societies for Experimental Biology.