インビトロデータから薬物-薬物相互作用や遺伝子型による薬物動態効果を定量的に予測する精度は？CYP2D6とCYP2C19基質を例に網羅的に解析

How precise is quantitative prediction of pharmacokinetic effects due to drug-drug interactions and genotype from in vitro data? A comprehensive analysis on the example CYP2D6 and CYP2C19 substrates.

• Christof Dücker
• Jürgen Brockmöller

抄録

薬物-薬物相互作用（DDI）やゲノム変異（PG）は、一部の薬剤では危険なほど高い血中濃度や組織濃度をもたらす可能性がありますが、他の薬剤では無視できる可能性があります。我々は、定量的メタ解析を用いて、CYP2D6とCYP2C19基質を例に、DDIとPGの影響がin vitro法でどの程度予測できるかを分析した。さらに、この2つの酵素のプロトタイピング阻害剤の遺伝的欠損との関連で、定量的な効果を分析した。コメディケーションの有無に関わらず、ヒト薬物動態を比較した研究、または欠損と広範な代謝物のヒト薬物動態を比較した研究、またはin vitroアプローチで代謝を評価した600件以上の公開研究をスクリーニングした。ヒト肝ミクロソームでは、酵素特異的阻害剤の有無にかかわらず、in vitro アッセイで基質の損失を定量した場合、in vitroとin vivoでのフラクショナルクリアランスの一致率は合理的に高かった。また、遺伝的欠損の臨床薬物動態学的効果と薬物-薬物相互作用による阻害との間には、一般的に非常に高い相関関係が示された。相関性が低いほとんどのケースは、フルオキセチンの CYP2D6 対 CYP2C19 特異性の欠如、または代謝物形成が in vitro アッセイで定量化された場合の代謝経路の定量的寄与についての知識の不足によって説明されました。in vitro 試験で得られたデータと臨床 DDI 試験や臨床 PG 試験のデータが良好に対応していることは、将来的にこれらの方法を医薬品開発や薬物療法に応用するための良い基礎となる可能性がある。

Drug-drug interactions (DDI) and genomic variation (PG) can lead to dangerously high blood and tissue concentrations with some drugs but may be negligible with other drugs. Using a quantitative metaanalysis, we analyzed on the example of CYP2D6 and CYP2C19 substrates, how well the effects of DDI and PG can be predicted by in vitro methods. In addition, we analyzed the quantitative effect of prototypic inhibitors of the two enzymes in relation to their genetic deficiency. More than 600 published studies were screened which compared either human pharmacokinetics with and without comedication, or which compared human pharmacokinetics of deficient with extensive metabolizers, or which assessed metabolism by in vitro approaches. With human liver microsomes, the in vitro to in vivo agreement of fractional clearances was reasonably high if loss of substrate was quantified in the in vitro assays performed with and without enzyme specific inhibitors. Also a generally very high correlation between the clinical pharmacokinetic effects of inherited deficiency and inhibition by drug-drug interactions could be demonstrated. Most cases of poor correlation were explained by the lack of CYP2D6 versus CYP2C19 specificity of fluoxetine or by a poor knowledge of the quantitative contribution of the metabolic pathways if metabolite formation was quantified in the in vitro assays. The good correspondence of the in vitro data with clinical DDI and clinical PG studies may be a good basis for future application of these methods in drug development and drug therapy.

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