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好中球減少症の小児におけるポサコナゾール点滴静注液および経口懸濁液用粉末の薬物動態と安全性：非盲検，逐次用量漸増試験
Pharmacokinetics and safety of posaconazole intravenous solution and powder for oral suspension in children with neutropenia: an open-label, sequential dose-escalation trial.
PMID: 32682946 DOI: 10.1016/j.ijantimicag.2020.106084.
抄録
ポサコナゾールは成人には点滴静注液と2種類の経口剤形（懸濁液とバイオアベイラビリティーの向上した錠剤）が承認されています。小児における薬物動態（PK）、用量、安全性に関するデータは限られています。経口懸濁液用の新しい粉末（PFS）は、小児における体重ベースの投与用に製剤化された錠剤のバイオアベイラビリティを提供します。非ランダム化非盲検、非盲検、逐次用量漸増、第1b相試験では、好中球減少症が確認された、または予想される2～17歳の小児を対象に、ポサコナゾール点滴静注とPFSのPKと安全性が評価されました（ClinicalTrials.gov、NCT02452034、MSDプロトコール番号、MK-5592-P097）。参加者はポサコナゾール点滴静注3.5、4.5、または6.0 mg/kg/日を10日間以上投与されましたが、18日間以下は同一用量のポサコナゾールPFSに切り替えることができます。目標曝露量は、投与期間中のコホート平均定常血漿中濃度（C）が約1200 ng/mLであり、参加者の約90%が500～2500 ng/mLを達成しました。4.5 mg/kg/日と6.0 mg/kg/日の投与により、血漿中濃度が500 ng/mL以上の参加者の約90%がPK目標を達成しました。PFSでは、すべての投与量において、年齢層を問わずポソナゾールの曝露量はIV投与よりも低かった。ポサコナゾール点滴静注およびPFSは忍容性が良好であり、成人向けに報告されているものと同様の安全性プロファイルを有していた。ポサコナゾールの静脈内投与およびPFS投与後のPKは、データから十分に特徴づけられており、小児の適切な投与量を選択することが可能となります。また、両剤型とも安全性プロファイルに用量、曝露、年齢による差異はなく、忍容性は良好であった。
Posaconazole is approved for use in adults as an intravenous (IV) solution and two different oral formulations (a suspension and an improved bioavailability tablet). Data on the pharmacokinetics (PK), dosing and safety in children are limited. A novel powder for oral suspension (PFS) offers the bioavailability of the tablet formulated for weight-based dosing in children. A nonrandomised, open-label, sequential dose-escalation, phase 1b trial evaluated the PK and safety of posaconazole IV and PFS in children aged 2 to 17 years with documented or expected neutropenia (ClinicalTrials.gov, NCT02452034; MSD protocol number, MK-5592-P097). Participants received posaconazole IV 3.5, 4.5 or 6.0 mg/kg/d for ≥10 days, with an option to switch to posaconazole PFS at the identical dose for ≤18 days. The target exposure was a mean within-dose cohort average steady-state plasma concentration (C) of ∼1200 ng/mL, with ∼90% of participants achieving C between 500 and 2500 ng/mL. Doses of 4.5 and 6.0 mg/kg/d achieved the PK target of ∼90% of participants with a C ≥500 ng/mL. PFS resulted in lower posaconazole exposures than IV across age groups at all doses. Posaconazole IV and PFS were well tolerated and had safety profiles similar to those reported for adults. Posaconazole PK following IV and PFS administration was well characterised by the data and will allow for selection of appropriate paediatric doses. Both formulations were well tolerated without dose-, exposure- or age-related differences in the safety profiles.
Copyright © 2020. Published by Elsevier B.V.