5-アルキル-6-(ベンゾド1,3ジオキソール-5-アルキル)-2-メルカプトピリミジン-4(3H)-オン類の設計、合成および抗HIV薬としての評価

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Bioorg. Chem..2020 Jun;102:104041. S0045-2068(20)31338-9. doi: 10.1016/j.bioorg.2020.104041.Epub 2020-06-26.

5-アルキル-6-(ベンゾド1,3ジオキソール-5-アルキル)-2-メルカプトピリミジン-4(3H)-オン類の設計、合成および抗HIV薬としての評価

Design, synthesis and anti-HIV evaluation of 5-alkyl- 6-(benzo[d][1,3]dioxol-5-alkyl)-2-mercaptopyrimidin-4(3H)-ones as potent HIV-1 NNRTIs.

Yi-Ming Li
Rong-Hua Luo
Liu-Meng Yang
Si-Ming Huang
Sui-Yuan Li
Yu-Gui Zheng
Dong-Xuan Ni
Yi-Man Cui
Xing-Jie Zhang
Xiao-Li Li
Rui-Han Zhang
E Tang
Hong-Bin Zhang
Yong-Tang Zheng
Yan-Ping He
Wei-Lie Xiao

PMID: 32683184 DOI: 10.1016/j.bioorg.2020.104041.

抄録

新しいHIV-1 NNRTIの発見と開発のために、5-アルキル-6-(ベンゾ[d][1,3]ジオキソール-5-イルアルキル)-2-メルカプトピリミジン-4(3H)-オン類を合成し、HIV-1に対するin vitro細胞毒性のスクリーニングを行った。合成した化合物のほとんどは野生型HIV-1株（IIIB）に対して高い活性を示し、IC値は0.06〜12.95μMの範囲であった。その中で最も活性の高いHIV-1阻害剤は化合物6-(ベンゾ[d][1,3]ジオキソール-5-イルメチル)-5-エチル-2-((2-(4-ヒドロキシフェニル)-2-オキソエチル)チオ)ピリミジン-4(3H)-オン(5b)であり、同様のHIV-1阻害力を示した(IC=0.06-12.95;x3BC;M.であった。06μM，CC=96.23μM）は，ネビラピン（IC=0.04μM，CC>200μM）と比較して，ほとんどの化合物がサブマイクロモルのIC値を示し，特異的なRT阻害剤であることを示した。化合物５ｂ、６-（ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール-５-イル）-５-エチル-２-（（２-（４-ヒドロキシフェニル）-２-オキソエチル）チオ）ピリミジン-４（３Ｈ）-オン（５ｃ）および４-（２-（４-（４-（ベンゾ［ｄ］［１．3]ジオキソール-5-イルメチル)-5-エチル-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリミジン-2-イル)チオ)アセチル)フェニルベンゾ[d][1,3]ジオキソール-5-カルボキシレート(5r)を選択して検討した。その結果、いずれも末梢血単核球（PBMC）に対する毒性が少なく、HIV-1プロテアーゼ阻害剤耐性株、融合阻害剤耐性株、ヌクレオシド系逆転写酵素阻害剤耐性株の複製および臨床分離株に対しても良好な阻害効果を示すことがわかった。また，化合物5bおよび5cは，HIV-1 RT RNA依存性DNA重合活性およびDNA依存性DNA重合活性を阻害したが，化合物5rはHIV DNA依存性DNA重合活性のみを阻害したことから，従来の逆転写酵素阻害剤とは異なる結果となった。これらの新規化合物の予備的な構造活性相関とモデル化研究は、今後の分子最適化のための貴重な道筋を与えてくれた。

In order to discover and develop the new HIV-1 NNRTIs, a series of 5-alkyl-6-(benzo[d][1,3]dioxol-5-ylalkyl)-2-mercaptopyrimidin-4(3H)-ones was synthesized and screened for their in vitro cytotoxicity against HIV-1. Most of the compounds we synthetized showed high activity against wild-type HIV-1 strain (IIIB) while IC values are in the range of 0.06-12.95 μM. Among them, the most active HIV-1 inhibitor was compound 6-(benzo[d][1,3]dioxol-5-ylmethyl)-5-ethyl-2-((2-(4-hydroxyphenyl)-2-oxoethyl)thio)pyrimidin-4(3H)-one (5b), which exhibited similar HIV-1 inhibitory potency (IC = 0.06 μM, CC = 96.23 μM) compared with nevirapine (IC = 0.04 μM, CC >200 μM) and most of compounds exhibited submicromolar IC values indicating they were specific RT inhibitors. The compounds 5b, 6-(benzo[d] [1,3]dioxol-5-yl)-5-ethyl-2-((2-(4-hydroxyphenyl)-2-oxoethyl)thio)pyrimidin-4(3H)-one (5c) and 4-(2-((4-(benzo[d][1,3]dioxol-5-ylmethyl)-5-ethyl-6-oxo-1,6-dihydropyrimidin-2-yl)thio)acetyl)phenylbenzo[d][1,3]dioxole-5-carboxylate (5r) were selected for further study. It was found that all of them had little toxicity to peripheral blood mononuclear cell (PBMC), and had a good inhibitory effect on the replication of HIV-1 protease inhibitor resistant strains, fusion inhibitor resistant strains and nucleosides reverse transcriptase inhibitor resistant strains, as well as on clinical isolates. Besides, compound 5b and 5c showed inhibition of HIV-1 RT RNA-dependent DNA polymerization activity and DNA-dependent DNA polymerization activity, while compound 5r only showed inhibition of HIV DNA-dependent DNA polymerization activity, which was different from classical reverse transcriptase inhibitors. Our study which offered the preliminary structure-activity relationships and modeling studies of these new compounds has provided the valuable avenues for future molecular optimization.