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機能性ベシクルを生合成して免疫寒冷をホットに変換し、全身の抗腫瘍免疫を高める
Converting Immune Cold into Hot by Biosynthetic Functional Vesicles to Boost Systematic Antitumor Immunity.
PMID: 32683314 DOI: 10.1016/j.isci.2020.101341.
抄録
免疫低温腫瘍は、免疫原性が低く、腫瘍浸潤リンパ球が不足・枯渇しており、免疫抑制的な微小環境を特徴としており、免疫チェックポイント遮断による患者の反応率が低いことが主なボトルネックとなっている。ここで我々は、低酸素を克服し、免疫原性細胞死を誘導し、免疫チェックポイント阻害を行うことで、免疫性寒冷を温熱に変換する生合成機能性ベシクル（BFV）を開発した。BFVは表面にPD1と腫瘍壊死因子関連アポトーシス誘導リガンド(TRAIL)を、内部コアにカタラーゼを担持している。TRAILは癌細胞の免疫死を特異的に誘導して免疫応答を開始させることができ、これはBFV上のectogenic PD1タンパク質を介してPD1/PDL1チェックポイントシグナルを遮断することでさらに相乗的に強化される。カタラーゼは、腫瘍の低酸素を克服するためにOを産生し、腫瘍内の免疫抑制細胞を枯渇させながら、エフェクターT細胞の浸潤を増加させる。BFVは、腫瘍増殖の有意な退縮、横隔膜腫瘍の予防、肺転移の優れた抑制などの効果を示すように、頑健で系統的な抗腫瘍免疫を誘導する。
Immune cold tumor characterized by low immunogenicity, insufficient and exhausted tumor-infiltrating lymphocytes, and immunosuppressive microenvironment is the main bottleneck responsible for low patient response rate of immune checkpoint blockade. Here, we developed biosynthetic functional vesicles (BFVs) to convert immune cold into hot through overcoming hypoxia, inducing immunogenic cell death, and immune checkpoint inhibition. The BFVs present PD1 and tumor necrosis factor-related apoptosis-inducing ligand (TRAIL) on the surface, whereas load catalase into their inner core. The TRAIL can specifically induce immunogenic death of cancer cells to initiate immune response, which is further synergistically strengthened by blocking PD1/PDL1 checkpoint signal through ectogenic PD1 proteins on BFVs. The catalase can produce O to overcome tumor hypoxia, in turn to increase infiltration of effector T cells while deplete immunosuppressive cells in tumor. The BFVs elicit robust and systematic antitumor immunity, as demonstrated by significant regression of tumor growth, prevention of abscopal tumors, and excellent inhibition of lung metastasis.
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