ポリダチンによる SIRT1 活性化は、実験的糖尿病性神経障害における酸化的損傷を緩和し、ミトコンドリアの生合成を促進する

SIRT1 Activation by Polydatin Alleviates Oxidative Damage and Elevates Mitochondrial Biogenesis in Experimental Diabetic Neuropathy.

• Preethi Bheereddy
• Veera Ganesh Yerra
• Anil Kumar Kalvala
• Bhoomika Sherkhane
• Ashutosh Kumar

抄録

ミトコンドリアの機能不全は、痛みを伴う糖尿病性神経障害（DN）の発症に関連する主要な要因の一つであることが示唆されています。いくつかの研究では、サーチュイン（SIRT1）の活性化がミトコンドリアの生合成を活性化することで神経機能を回復させることが実証されています。レスベラトロール配糖体であるポリダチンは、SIRT1活性化を介してミトコンドリア機能を改善することが検討されてきました。しかし、DNにおけるポリダチンの神経保護効果については、未だ解明されていない。本研究では、体重250～300gの糖尿病性Sprague-Dawleyラット（ストレプトゾトシン55mg/kg、腹腔内投与6週間後）にポリダチン（25および50mg/kg、経口）を8週間の試験の最後の2週間に投与した。ポリダチンの投与により、糖尿病ラットの機械的および熱的な痛覚過敏が有意に減少した。また、糖尿病ラットでは、運動・感覚神経伝導速度と神経血流の改善が認められました。インビトロ試験では、Neuro2a細胞を高グルコース(30mM)条件に曝露し、短期高血糖を模擬した試験を行った。ポリダチンは、5、10、および20μMの濃度でSIRT1およびNrf2活性化における役割を評価した。ポリダチン曝露により、ミトコンドリアのスーパーオキシド、膜電位が正常化され、高グルコース曝露したNeuro2a細胞では神経突起の伸長が改善された。ポリダチンによるSIRT1活性化の増加は、ペルオキシソーム増殖因子活性化受容体-γ-活性化因子-1α（PGC-1α）を誘導するミトコンドリア生合成をもたらした。また、SIRT1の活性化はNrf2による抗酸化シグナル伝達を促進した。本研究の結果、糖尿病ラットおよび高糖質曝露Neuro2a細胞におけるミトコンドリア生合成および酸化機能の低下は、ポリダチン投与により抑制され、SIRT1およびNrf2軸の活性化を介して抑制されることが示唆されました。

Mitochondrial dysfunction has been implicated as a one of the major factors linked to the development of painful diabetic neuropathy (DN). Several studies have demonstrated that sirtuin (SIRT1) activation recuperates nerve function by activating mitochondrial biogenesis. Polydatin, a resveratrol glycoside, has been explored to improve mitochondrial function via SIRT1 activation. However, the neuroprotective effects of polydatin in DN remain elusive. In this study, polydatin (25 and 50 mg/kg, oral) was administered for last 2 weeks of 8-week study to diabetic Sprague-Dawley rats weighing 250-300 g (post 6-weeks of streptozotocin 55 mg/kg, intraperitoneal). Treatment with polydatin significantly attenuated mechanical and thermal hyperalgesia in diabetic rats. Treated diabetic rats also showed improvement in motor/sensory nerve conduction velocities and nerve blood flow. For in vitro studies, Neuro2a cells were exposed to high-glucose (30 mM) condition to simulate short-term hyperglycemia. Polydatin was evaluated for its role in SIRT1 and Nrf2 activation at a dose of 5, 10, and 20 µM concentrations. Polydatin exposure normalized the mitochondrial superoxides, membrane potentials and improved neurite outgrowth in high-glucose-exposed Neuro2a cells. Increased SIRT1 activation by polydatin resulted in peroxisome proliferator activated receptor-gamma coactivator-1α (PGC-1α) directed mitochondrial biogenesis. SIRT1 activation also facilitated Nrf2-directed antioxidant signaling. Study results inferred that decline in mitochondrial biogenesis and oxidative function in diabetic rats and high-glucose-exposed Neuro2a cells, could be counteracted by polydatin administration, postulated via enhancing SIRT1 and Nrf2 axis.