冠動脈疾患とゲノムワイドな有意SNPとパキスタン人口における冠動脈狭窄症との関連研究

Association Study of Coronary Artery Disease-Associated Genome-Wide Significant SNPs with Coronary Stenosis in Pakistani Population.

• Asma Naseer Cheema
• Dilek Pirim
• Xingbin Wang
• Jabar Ali
• Attya Bhatti
• Peter John
• Eleanor Feingold
• F Yesim Demirci
• M Ilyas Kamboh

抄録

冠動脈疾患（CAD）のゲノムワイド関連研究（GWAS）では、複数の遺伝的リスク座位が明らかになっている。我々は、臨床的に確認された症例および血管造影で確認された症例663例からなるパキスタンのサンプルにおいて、43のCAD遺伝子座における47のゲノムワイドで有意な一塩基多型（SNP）と冠動脈狭窄症との関連を評価した。遺伝子型はiPLEX Gold技術を用いて決定した。統計解析はすべてRソフトウェアを用いて行った。有意なSNP間の連鎖不平衡（LD）はSNAPウェブポータルを用いて決定し、SNPの機能的アノテーションはRegulomeDBとGenotype-Tissue Expression (GTEx)データベースを用いて行った。重度狭窄（70％以上）と軽度狭窄（30％未満）の間で遺伝子型比較を行った。5つのSNPが有意な関連を示した：3つの相加的遺伝モデル/rs4252120（=0.0078）、/rs2505083（=0.005）、および/rs2048327（=0.045）と、2つの劣性モデル/rs602633（=0.005）および/rs46522（=0.03）であった。/rs4252120は、2つの機能的バリアント（rs4252126およびrs4252135）を持つLDにあり、それぞれRegulomeDBスコアが1fであった。同様に、/rs2505083は、機能的SNPである/rs3739998を持つLDに存在し、RegulomeDBスコアは2bでした。GTExデータベースでは、/rs2505083、/rs2048327、/rs602633、および/rs46522のSNPがCAD関連組織の発現量的形質遺伝子座（eQTL）であることが判明した。結論として、ヨーロッパのGWASで報告された5つのゲノムワイドで有意なSNPがパキスタンのサンプルで再現された。CADの世界的な遺伝的構造を理解するためには、ヨーロッパ以外の大規模な集団を対象とした更なる関連研究が必要である。

Genome-wide association studies (GWAS) of coronary artery disease (CAD) have revealed multiple genetic risk loci. We assessed the association of 47 genome-wide significant single-nucleotide polymorphisms (SNPs) at 43 CAD loci with coronary stenosis in a Pakistani sample comprising 663 clinically ascertained and angiographically confirmed cases. Genotypes were determined using the iPLEX Gold technology. All statistical analyses were performed using R software. Linkage disequilibrium (LD) between significant SNPs was determined using SNAP web portal, and functional annotation of SNPs was performed using the RegulomeDB and Genotype-Tissue Expression (GTEx) databases. Genotyping comparison was made between cases with severe stenosis (≥70%) and mild/minimal stenosis (<30%). Five SNPs demonstrated significant associations: three with additive genetic models /rs4252120 ( = 0.0078), /rs2505083 ( = 0.005), and /rs2048327 ( = 0.045) and two with recessive models /rs602633 ( = 0.005) and /rs46522 ( = 0.03). /rs4252120 was in LD with two functional variants (rs4252126 and rs4252135), each with a RegulomeDB score of 1f. Likewise, /rs2505083 was in LD with a functional SNP, /rs3739998, having a RegulomeDB score of 2b. In the GTEx database, /rs2505083, /rs2048327, /rs602633, and /rs46522 SNPs were found to be expression quantitative trait loci (eQTLs) in CAD-associated tissues. In conclusion, five genome-wide significant SNPs previously reported in European GWAS were replicated in the Pakistani sample. Further association studies on larger non-European populations are needed to understand the worldwide genetic architecture of CAD.

Copyright © 2020 Asma Naseer Cheema et al.