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OTX2-PAX3シグナル伝達軸が3群髄芽腫細胞の運命を制御している
An OTX2-PAX3 signaling axis regulates Group 3 medulloblastoma cell fate.
PMID: 32686664 DOI: 10.1038/s41467-020-17357-4.
抄録
OTX2は第3群髄芽細胞腫の腫瘍増殖を促進する強力な癌遺伝子である。しかし、OTX2が神経分化を抑制するメカニズムはよくわかっていない。本研究では、3rd髄芽細胞腫細胞の運命を制御するOTX2制御ネットワークを同定するために、広範なマルチコミック解析を行った。OTX2サイレンシングは、抑制的なクロマチン景観を調節し、PRC2複合体遺伝子のレベルを低下させ、PAX3とPAX6を含む神経発達転写因子の発現を増加させる。PAX3とPAX6の発現は、第3群髄芽細胞腫患者では有意に低く、生存率の低下と相関しているが、PAX3のみがin vitroで自己複製を阻害し、in vivoでは生存率を増加させている。3群目の髄芽腫腫瘍の単一細胞RNAシーケンスは、原発腫瘍で観察される未分化前駆プログラムの発現を示し、翻訳/伸長因子遺伝子によって特徴づけられる。OTX2-PAX3の下流エフェクターとしてのmTORC1シグナルの同定により、第3群髄芽細胞腫の病態制御におけるタンパク質合成経路の役割が明らかになった。
OTX2 is a potent oncogene that promotes tumor growth in Group 3 medulloblastoma. However, the mechanisms by which OTX2 represses neural differentiation are not well characterized. Here, we perform extensive multiomic analyses to identify an OTX2 regulatory network that controls Group 3 medulloblastoma cell fate. OTX2 silencing modulates the repressive chromatin landscape, decreases levels of PRC2 complex genes and increases the expression of neurodevelopmental transcription factors including PAX3 and PAX6. Expression of PAX3 and PAX6 is significantly lower in Group 3 medulloblastoma patients and is correlated with reduced survival, yet only PAX3 inhibits self-renewal in vitro and increases survival in vivo. Single cell RNA sequencing of Group 3 medulloblastoma tumorspheres demonstrates expression of an undifferentiated progenitor program observed in primary tumors and characterized by translation/elongation factor genes. Identification of mTORC1 signaling as a downstream effector of OTX2-PAX3 reveals roles for protein synthesis pathways in regulating Group 3 medulloblastoma pathogenesis.