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経鼻百日咳ワクチンBPZE1の安全性と免疫原性：第1b相、二重盲検、無作為化、プラセボ対照用量漸増試験
Safety and immunogenicity of the live attenuated intranasal pertussis vaccine BPZE1: a phase 1b, double-blind, randomised, placebo-controlled dose-escalation study.
PMID: 32687804 DOI: 10.1016/S1473-3099(20)30274-7.
抄録
背景:
既存の百日咳ワクチンによる長期的な防御と群集免疫は不完全であり，新しい百日咳ワクチンの開発が必要とされている．この研究では、新しいライブ減衰百日咳ワクチンBPZE1の安全性、コロニー化、および免疫原性を経鼻投与時に調査することを目的としています。
BACKGROUND: Long-term protection and herd immunity induced by existing pertussis vaccines are imperfect, and a need therefore exists to develop new pertussis vaccines. This study aimed to investigate the safety, colonisation, and immunogenicity of the new, live attenuated pertussis vaccine, BPZE1, when given intranasally.
方法:
この第1b相、二重盲検、無作為化、プラセボ対照、用量漸増試験は、スウェーデン、ストックホルムのカロリンスカ大学病院のカロリンスカトライアルアライアンス第1ユニットで行われた。健康な成人（18～32歳）をスクリーニングし、BPZE1の投与強度を増加させた3群（コロニー形成単位[CFU]10個、10CFU、10CFU）に順次組み入れ、ワクチンまたはプラセボの投与を無作為に割り付けた（各群内で3：1）。ワクチンとプラセボは、5%サッカロースを含むリン酸緩衝生理食塩水を0～4mLずつ各鼻孔に投与した。主要アウトカムは、0日目から28日目までの間に発生した募集有害事象と非募集有害事象であった。解析にはワクチン投与を受けた無作為化参加者全員が含まれた。ワクチン接種後4日目、7日目、11日目、14日目、21日目、28日目に鼻咽頭吸引液を繰り返し培養することでBPZE1のコロニー化を判定した。免疫原性は、ワクチン接種後0日目、7日目、14日目、21日目、28日目、6ヶ月目、12ヶ月目に血清IgGおよびIgA反応として評価した。この試験は、Clinicaltrials.gov、NCT02453048に登録されている。
METHODS: This phase 1b, double-blind, randomised, placebo-controlled, dose-escalation study was done at the phase 1 unit, Karolinska Trial Alliance, Karolinska University Hospital, Stockholm, Sweden. Healthy adults (18-32 years) were screened and included sequentially into three groups of increasing BPZE1 dose strength (10 colony-forming units [CFU], 10 CFU, and 10 CFU), and were randomly assigned (3:1 within each group) to receive vaccine or placebo. Vaccine and placebo were administered in phosphate-buffered saline contained 5% saccharose as 0·4 mL in each nostril. The primary outcome was solicited and unsolicited adverse events between day 0 and day 28. The analysis included all randomised participants who received a vaccine dose. Colonisation with BPZE1 was determined by repeatedly culturing nasopharyngeal aspirates at day 4, day 7, day 11, day 14, day 21, and day 28 after vaccination. Immunogenicity, as serum IgG and IgA responses were assessed at day 0, day 7, day 14, day 21, day 28, 6 months, and 12 months after vaccination. This trial is registered at Clinicaltrials.gov, NCT02453048.
結果:
2015年9月1日から2016年2月3日までの間に、120人の参加者が適格性を評価され、そのうち48人が登録され、ワクチンまたはプラセボの接種を受けるように無作為に割り付けられました（3：1）。"低用量ワクチン群"、"中用量ワクチン群"、"高用量ワクチン群"にそれぞれ12人ずつが参加しました。0日目から28日目までの間に有害事象が報告されたのは、プラセボ群と低用量群の両方で12人中1人（8％、95％信頼区間0-39）、中用量群と高用量群の両方で12人中2人（17％、2-48）で、グレード2以上の咳、口腔咽頭痛、鼻漏と鼻づまりを含むものであった。この間、痙攣性咳嗽、呼吸困難、予防接種後のバイタルサインに関する有害事象は認められませんでした。BPZE1またはプラセボの投与量は良好な忍容性を示し、接種後の有害事象については群間で明らかな差はありませんでした。ワクチン接種後に少なくとも1回のコロニー化が36人中29人（81％、68～93％）に認められた。試験したワクチンの接種量は免疫原性を示し、ベースラインから12ヵ月後までに4つのB百日咳抗原に対する血清IgGおよびIgAの力価が上昇した。
FINDINGS: Between Sept 1, 2015, and Feb 3, 2016, 120 participants were assessed for eligibility, 48 of whom were enrolled and randomly assigned (3:1) to receive vaccine or placebo, with 12 participants each in a low-dose, medium-dose, and high-dose vaccine group. Adverse events between day 0 and day 28 were reported by one (8%, 95% CI 0-39) of 12 participants in both the placebo and low-dose groups, and two (17%; 2-48) of 12 participants in both the medium-dose and high-dose groups, including cough of grade 2 or more, oropharyngeal pain, and rhinorrhoea and nasal congestion. During this time, none of the participants experienced any spasmodic cough, difficulties in breathing, or adverse events following immunisation concerning vital signs. The tested doses of BPZE1 or placebo were well tolerated, with no apparent difference in solicited or unsolicited adverse events following immunisation between groups. Colonisation at least once after vaccination was observed in 29 (81%; 68-93) of 36 vaccinated participants. The tested vaccine doses were immunogenic, with increases in serum IgG and IgA titres against the four B pertussis antigens from baseline to 12 months.
インタープリテーション:
試験したワクチンは安全性が高く、成人では高いコロニー化率を示し、すべての用量で免疫原性を示しました。これらの知見は、BPZE1の臨床開発をさらに進め、最終的には新生児のプライミングワクチンとして、あるいは思春期および成人のブースターワクチンとして、あるいはその両方として使用することを正当化するものである。
INTERPRETATION: The tested vaccine was safe, induced a high colonisation rate in an adult population, and was immunogenic at all doses. These findings justify further clinical development of BPZE1 to ultimately be used as a priming vaccine for neonates or a booster vaccine for adolescents and adults, or both.
資金調達:
ILiAD Biotechnologies.
FUNDING: ILiAD Biotechnologies.
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