エピゲノムには多くの年代的老化時計が存在する：生物学的老化を定量化するための意義

Many chronological aging clocks can be found throughout the epigenome: Implications for quantifying biological aging.

抄録

エピジェネティックな変化は、老化や加齢関連疾患の特徴である。DNAメチル化データを用いた計算モデルは、「生物学的」老化を反映すると提唱される「エピジェネティック時計」を作成することができる。したがって、予測時計部位と老化生物学との関係を理解することは重要である。そのために、我々は9,699サンプルから450,000以上のメチル化部位を調べた。その結果、測定されたゲノムサイトシンの〜20％が、年齢予測性能がテロメア長を上回る、多くの異なるエピジェネティック時計の作成に利用できることがわかった。これらの予測部位のうち、生涯にわたる平均メチル化変化は小さく（〜1.5％）、これらの部位はエピジェネティック制御の規範的領域にはあまり存在しなかった。エピジェネティック老化の "促進 "と疾患との関連は弱かった。また、組織特異的な時計と汎組織的な時計の性能も比較した。これは、基礎研究において新しいサンプルセットにクロックを適用するためにも、また、臨床的に利用可能な組織が、利用不可能な組織（例えば脳）における「エピジェネティック老化」を評価するのに実行可能なサンプルとなるかどうかを理解するためにも重要である。DNAメチル化データからの年齢予測は再現性が高く正確であるにもかかわらず、これらの知見は、加齢の分子生物学を理解する上で、現在の設計では有用性が限定的であり、抗加齢介入研究の代替エンドポイントとしては適さない可能性があることを示唆している。特定の組織の年齢範囲や表現型に特化した時計は、その特定の目的に対してより優れた性能を発揮するかもしれない。しかし、意味のある予測をするために目的別の時計が必要であるならば、時計の有用性とその分野での応用をその文脈で検討する必要がある。

Epigenetic alterations are a hallmark of aging and age-related diseases. Computational models using DNA methylation data can create "epigenetic clocks" which are proposed to reflect "biological" aging. Thus, it is important to understand the relationship between predictive clock sites and aging biology. To do this, we examined over 450,000 methylation sites from 9,699 samples. We found ~20% of the measured genomic cytosines can be used to make many different epigenetic clocks whose age prediction performance surpasses that of telomere length. Of these predictive sites, the average methylation change over a lifetime was small (~1.5%) and these sites were under-represented in canonical regions of epigenetic regulation. There was only a weak association between "accelerated" epigenetic aging and disease. We also compare tissue-specific and pan-tissue clock performance. This is critical to applying clocks both to new sample sets in basic research, as well as understanding if clinically available tissues will be feasible samples to evaluate "epigenetic aging" in unavailable tissues (e.g., brain). Despite the reproducible and accurate age predictions from DNA methylation data, these findings suggest they may have limited utility as currently designed in understanding the molecular biology of aging and may not be suitable as surrogate endpoints in studies of anti-aging interventions. Purpose-built clocks for specific tissues age ranges or phenotypes may perform better for their specific purpose. However, if purpose-built clocks are necessary for meaningful predictions, then the utility of clocks and their application in the field needs to be considered in that context.