臨床ガイドラインはファブリー病の治療推進を促進するか、阻害するか？

Do clinical guidelines facilitate or impede drivers of treatment in Fabry disease?

抄録

背景:

ファブリー病は病気の進行がまちまちであるため、正確な予後予測が困難です。しかし、現在のガイドラインでは、不可逆的な臓器障害を回避するには遅すぎる兆候に基づく治療開始が推奨されている。PRoposing Early Disease Indicators for Clinical Tracking in Fabry Disease」（PREDICT-FD）イニシアチブからの知見は、ファブリー病における疾患進行の27の早期指標とファブリー病における治療開始の推進要因と障壁に関する専門家の合意を含むものであった。ここでは、PREDICT-FDの指標を欧州ファブリー作業部会のガイダンスや各国のガイドラインと比較し、治療開始を支持する兆候の違いやガイドライン自体が治療開始にどのような影響を与えるかを確認しました。最後に、PREDICT-FDの専門家が匿名化された患者の履歴をレビューし、PREDICT-FDの指標が既存のガイドラインよりも早期治療を支持するかどうかを判断した。

BACKGROUND: Variable disease progression confounds accurate prognosis in Fabry disease. Evidence supports the long-term benefit of early intervention with disease-specific therapy, but current guidelines recommend treatment initiation based on signs that may present too late to avoid irreversible organ damage. Findings from the 'PRoposing Early Disease Indicators for Clinical Tracking in Fabry Disease' (PREDICT-FD) initiative included expert consensus on 27 early indicators of disease progression in Fabry disease and on drivers of and barriers to treatment initiation in Fabry disease. Here, we compared the PREDICT-FD indicators with guidance from the European Fabry Working Group and various national guidelines to identify differences in signs supporting treatment initiation and how guidelines themselves might affect initiation. Finally, anonymized patient histories were reviewed by PREDICT-FD experts to determine whether PREDICT-FD indicators supported earlier treatment than existing guidance.

結果:

現行のガイドラインは、腎臓病変の指標については概ねPREDICT-FDと一致していたが、心臓の指標についてはほとんどが特異性に欠けていた。白質病変などの神経学的指標（PREDICT-FDでは除外）の予後的意義については、一部のガイドラインで疑問視されており、ほとんどのガイドラインで除外されていた。PREDICT-FDの患者報告による徴候（例えば発熱性クリーゼ）の中には、他では取り上げられていないものがあった。PREDICT-FDにおける治療開始の主な要因は以下の通りである。(A）男性、若年、臨床所見（例：激痛、臓器障害）、（B）臨床転帰の改善と疾患進行の予防、（C）ファブリー病の家族歴（特に転帰が重篤な場合）。すべてのガイドラインは(A)に沿い、いくつかのガイドラインは無症状の男性患者に対する治療を提唱している。例えば、補助的な対症療法を義務付けている国はなく、診断が確定した場合に（C）の家族歴のスクリーニングを提唱しているガイダンスもないなど、現在のガイドラインでは（B）の根拠は乏しい。障害となるのは、誤診と治療のタイミングを知らせるバイオマーカーの欠如である。患者の病歴を検討したところ、PREDICT-FDの指標による治療開始は他のガイドラインと同等かそれ以上の支持を得ており、同じ症例とガイドラインの基準ではしばしば異なる治療推奨が得られることが明らかになった。

RESULTS: Current guidelines generally aligned with PREDICT-FD on indicators of renal involvement, but most lacked specificity regarding cardiac indicators. The prognostic significance of neurological indicators such as white matter lesions (excluded by PREDICT-FD) was questioned in some guidelines and excluded from most. Some PREDICT-FD patient-reported signs (e.g., febrile crises) did not feature elsewhere. Key drivers of treatment initiation in PREDICT-FD were: (A) male sex, young age, and clinical findings (e.g., severe pain, organ involvement), (B) improving clinical outcomes and preventing disease progression, and (C) a family history of Fabry disease (especially if outcomes were severe). All guidelines aligned with (A) and several advocated therapy for asymptomatic male patients. There was scant evidence of (B) in current guidance: for example, no countries mandated ancillary symptomatic therapy, and no guidance advocated familial screening with (C) when diagnosis was confirmed. Barriers were misdiagnosis and a lack of biomarkers to inform timing of treatment. Review of patient histories generally found equal or greater support for treatment initiation with PREDICT-FD indicators than with other guidelines and revealed that the same case and guideline criteria often yielded different treatment recommendations.

結論:

PREDICT-FD指標を国レベルで広く採用することにより、ファブリー病の早期治療を促進することができる。ファブリー病の治療開始を国際的に調和させるために、より明確で簡潔なガイダンスが必要である。

CONCLUSIONS: Wider adoption of PREDICT-FD indicators at a national level could promote earlier treatment in Fabry disease. Clearer, more concise guidance is needed to harmonize treatment initiation in Fabry disease internationally.