OXPHOSは、末梢および腫瘍微小環境におけるT17細胞のアポトーシス抵抗性と細胞持続性を促進する

OXPHOS promotes apoptotic resistance and cellular persistence in T17 cells in the periphery and tumor microenvironment.

抄録

T細胞の増殖とサイトカイン産生は、生体エネルギー的、生合成的にコストがかかる。これらの代謝的要求を満たすことができないと、分化が変化し、エフェクター機能が損なわれ、免疫応答が萎縮することになる。インターロイキン17を産生するCD4 T細胞（T17）は、宿主防御、自己免疫、および養子縁組T細胞療法における抗腫瘍免疫のメディエーターである。T17は長寿の細胞であり、生体内でのエフェクター機能にはミトコンドリアの酸化的リン酸化（OXPHOS）が必要である。標準化された培養条件下で極性化したT17は主に解糖系であることを考慮すると、OXPHOSがT17のプロセス、例えば持続する能力、したがって長期の免疫応答に貢献する能力をどのように制御しているかについてほとんど分かっていない。そこで我々は、標準化された培養液を改良し、T17のOXPHOS依存性を確実に誘導する培養系を同定した。その結果、OXPHOS条件下で培養したT17は、代謝的に生体内のT17と類似しているのに対し、解糖系培養は類似していることがわかった。OXPHOS条件下で培養したT17は、ミトコンドリア適合性の向上、グルタミンアナプレローシス、および高BCL-XLと低BIMによって特徴づけられる抗アポトーシス表現型を示した。ミトコンドリア融合制御因子OPA-1を介した限定的なマイトファジーは、OXPHOS T17sのアポトーシス抵抗性に不可欠であった。一方、解糖系T17は、より多くのマイトファジーを示し、BCL-XLとBIMのバランスが崩れていたため、アポトーシスへの呼び水となった。さらに、メラノーマのマウスモデルにおいて、OXPHOSがT17をアポトーシスから守ると同時に、末梢や腫瘍微小環境での持続性を高めることを養子移入実験により明らかにしました。これらの結果から、代謝がT17細胞の運命を制御していることが明らかになり、T17細胞駆動型疾患におけるOXPHOSを標的とした治療法の可能性が明らかになりました。

T cell proliferation and cytokine production are bioenergetically and biosynthetically costly. The inability to meet these metabolic demands results in altered differentiation, accompanied by impaired effector function, and attrition of the immune response. Interleukin-17-producing CD4 T cells (T17s) are mediators of host defense, autoimmunity, and antitumor immunity in the setting of adoptive T cell therapy. T17s are long-lived cells that require mitochondrial oxidative phosphorylation (OXPHOS) for effector function in vivo. Considering that T17s polarized under standardized culture conditions are predominately glycolytic, little is known about how OXPHOS regulates T17 processes, such as their ability to persist and thus contribute to protracted immune responses. Here, we modified standardized culture medium and identified a culture system that reliably induces OXPHOS dependence in T17s. We found that T17s cultured under OXPHOS conditions metabolically resembled their in vivo counterparts, whereas glycolytic cultures were dissimilar. OXPHOS T17s exhibited increased mitochondrial fitness, glutamine anaplerosis, and an antiapoptotic phenotype marked by high BCL-XL and low BIM. Limited mitophagy, mediated by mitochondrial fusion regulator OPA-1, was critical to apoptotic resistance in OXPHOS T17s. By contrast, glycolytic T17s exhibited more mitophagy and an imbalance in BCL-XL to BIM, thereby priming them for apoptosis. In addition, through adoptive transfer experiments, we demonstrated that OXPHOS protected T17s from apoptosis while enhancing their persistence in the periphery and tumor microenvironment in a murine model of melanoma. Together, our work demonstrates how metabolism regulates T17 cell fate and highlights the potential for therapies that target OXPHOS in T17-driven diseases.