メチシリン耐性菌に対する膜標的抗菌薬として両親媒性キサントフモール誘導体を発見した

Discovery of Amphiphilic Xanthohumol Derivatives as Membrane-Targeting Antimicrobials against Methicillin-Resistant .

抄録

多剤耐性菌（MDR）による感染症は世界的に増加しており、臨床的に使用できる抗生物質が限られているため、これらのMDR菌に対抗する新しい抗菌薬の開発が急務となっている。ここでは、ビルディングブロック法を用いて、新規両親媒性キサントフモール誘導体の一群を調製した。生理活性測定から、この分子は臨床的なメチシリン耐性菌（MRSA）分離株に対して顕著な抗菌効果（MIC：1〜2μg/mL）を示すだけでなく、迅速な殺菌性、低毒性、血漿安定性が高く、耐性菌を誘発しにくいという利点を持つことがわかった。メカニズム研究では、優れた膜標的能力を持ち、細菌膜のホスファチジルグリセロールやカルジオリピンに結合することで、細菌の細胞膜を破壊し、細胞内の活性酸素の増加やタンパク質やDNAの漏出を引き起こし、最終的に細菌を死に至らしめることが示されました。特に、バンコマイシンよりも優れた抗MRSA効果を示し、MRSA感染症に対する候補となり得る。

Infections caused by multidrug-resistant (MDR) bacteria are increasing worldwide, and with limited clinically available antibiotics, it is urgent to develop new antimicrobials to combat these MDR bacteria. Here, a class of novel amphiphilic xanthohumol derivatives were prepared using a building-block approach. Bioactivity assays showed that the molecule not only exhibited a remarkable antibacterial effect against clinical methicillin-resistant (MRSA) isolates (MICs: 1-2 μg/mL) but also had the advantages of rapid bactericidal properties, low toxicity, good plasma stability, and not readily inducing bacterial resistance. Mechanistic studies indicated that has good membrane-targeting ability and can bind to phosphatidylglycerol and cardiolipin in bacterial membranes, thus disrupting the bacterial cell membranes and causing increased intracellular reactive oxygen species and leakage of proteins and DNA, eventually resulting in bacterial death. Notably, exhibited remarkable anti-MRSA efficacy, superior to vancomycin, making it a potential candidate to combat MRSA infections.