アルツハイマー病における敵と味方

Friends and Foes in Alzheimer's Disease.

抄録

アルツハイマー病（AD）は、障害をもたらす神経変性疾患である。予後は不良であり、現在のところ有効性が証明された治療法はない。その病因は、神経細胞障害を引き起こし、神経細胞の機能障害とアポトーシスをもたらす大脳の炎症過程に関係している可能性が高い。神経炎症反応を引き起こす病原体は、アストロサイトとミクログリアをまとめて活性化し、炎症性サイトカインの分泌を助長する。その結果、βアミロイドやミスフォールディングしたタウタンパク質のクラスター化した断片が沈着し、適切な免疫反応を引き起こさない。アストロサイトやミクログリアの機能とは別に、TREM2、SYK、C22、C33などの分子体がADの生理病理に関与している。さらに、細菌やウイルスが脳における過剰な炎症反応を引き起こす可能性もある。ヘリオバクター・ピロリ、クラミジア肺炎、ポルフィロモナス・ジンジバリス（口腔内の低悪性度感染で知られる）などの病原体は、神経細胞を損傷し破壊する酵素であるジンジパインを放出する可能性がある。ボレリア・ブルグドルフェリ（ライム病の原因菌）に慢性感染すると、タウ・タングルやアミロイド沈着と共局在化することがある。ウイルス感染に関しては、HSV1、サイトメガロウイルス、エプスタイン・バーウイルスがADの発症に関与している可能性がある。現在、脳内のβアミロイド斑を除去する抗体の開発が進められている。ヒト化アデュカヌマブ、レカノマブ、ドナネマブを用いた試験では、AD患者における成功は限定的であった。しかし、ADは、最初の前臨床段階が10年、あるいは20年かかるかもしれない連続体として考えるべきである。一般に、この段階が有効な治療の窓口になると考えられている。そのため、ADを早期に発見するためのバイオマーカーの同定にも研究の焦点が当てられている。この点で、メシル酸ヒドロメチルチオニンで治療された患者におけるニューロフィラメント軽鎖の血漿中測定は、タウのもつれの形成を予防する新たな方法を開く可能性があり、ADの根源に関わる最初の治療法となる。

Alzheimer's disease (AD) is a disabling neurodegenerative disease. The prognosis is poor and currently there are no proven effective therapies. Most likely, the etiology is related to cerebral inflammatory processes that cause neuronal damage, resulting in dysfunction and apoptosis of nerve cells. Pathogens that evoke a neuroinflammatory response, collectively activate astrocytes and microglia, which contributes to the secretion of pro-inflammatory cytokines. This leads to the deposit of clustered fragments of beta-amyloid and misfolded tau proteins which do not elicit an adequate immune reaction. Apart from the function of astrocytes and microglia, molecular entities such as TREM2, SYK, C22 and C33 play a role in the physiopathology of AD. Furthermore, bacteria and viruses may trigger an overactive inflammatory response in the brain. Pathogens like Heliobacter pylori, Chlamydia pneumonia and Porphyromonas gingivalis (known for low-grade infection in the oral cavity) can release gingipains, which are enzymes that can damage and destroy neurons. Chronic infection with Borrelia burgdorferi (the causative agent of Lyme disease) can co-localize with tau-tangles and amyloid deposits. As for viral infections, HSV1, cytomegalovirus and Epstein-Barr virus can play a role in the pathogenesis of AD. Present investigations have resulted in the development of antibodies that can clear the brain of beta-amyloid plaques. Trials with humanized aducanumab, lecanomab and donanemab revealed limited success in AD patients. However, AD should be considered as a continuum in which the initial preclinical phase may take 10 or even 20 years. It is generally thought that this phase offers a window for efficacious treatment. Therefore, research is also focused on the identification of biomarkers for early AD detection. In this respect, the plasma measurement of neurofilament light chain in patients treated with hydromethylthionine mesylate may well open a new way to prevent the formation of tau tangles and represents the first treatment for AD at its roots.