アミトリプチリンは気管支収縮を抑制し、気道の拡張を直接促進する

Amitriptyline inhibits bronchoconstriction and directly promotes dilatation of the airways.

抄録

はじめに:

気管支喘息の標準治療は、急性期治療（短時間作用型β-交感神経刺激薬）と、重症度に応じて追加的な長期治療（吸入グルココルチコイド、長時間作用型β-交感神経刺激薬、抗コリン薬、抗IL-4R抗体など）の組み合わせからなる。抗うつ薬であるアミトリプチリンは、少なくとも部分的にはスフィンゴ脂質代謝に関与する酵素である酸性スフィンゴミエリナーゼ（ASM）の阻害を介して作用し、喘息における免疫学的T2表現型を低下させる関連因子として同定されている。ここでは、喘息疾患における気道過敏性の主な特徴である急性気管支収縮に対するアミトリプチリンの非免疫学的役割について検討した。

INTRODUCTION: The standard therapy for bronchial asthma consists of combinations of acute (short-acting ß-sympathomimetics) and, depending on the severity of disease, additional long-term treatment (including inhaled glucocorticoids, long-acting ß-sympathomimetics, anticholinergics, anti-IL-4R antibodies). The antidepressant amitriptyline has been identified as a relevant down-regulator of immunological T2-phenotype in asthma, acting-at least partially-through inhibition of acid sphingomyelinase (ASM), an enzyme involved in sphingolipid metabolism. Here, we investigated the non-immunological role of amitriptyline on acute bronchoconstriction, a main feature of airway hyperresponsiveness in asthmatic disease.

方法:

マウス（野生型およびASMノックアウト）、ラット、モルモット、ヒトの肺の精密切片（PCLS）を気管支収縮のメディエーター（内因性および外因性のアセチルコリン、メタコリン、セロトニン、エンドセリン、ヒスタミン、トロンボキサン受容体作動薬U46619、ロイコトリエンLTD4）で刺激した後、アミトリプチリンの非存在下または濃度上昇下で気道面積をモニターした。気道拡張はまた、メタコリンによって誘発される先行収縮によってラットPCLSで調べられた。最大弛緩のための気管支拡張薬として、IBMX（PDE阻害薬）とサルブタモール（βアドレナリン作動薬）を用い、これらの効果をアミトリプチリン投与の影響と比較した。野生型マウスの単離灌流肺（IPL）をアミトリプチリンで処理し、血管系（灌流液）または吸入として気管内投与した。この目的のために、アミトリプチリンは生体内でパリボーイを介してネブライザーで噴霧され、マウスはアミトリプチリン吸入直後にflexiVentセットアップを用いて換気され、肺機能がモニターされた。

METHODS: After stimulation of precision cut lung slices (PCLS) from mice (wildtype and ASM-knockout), rats, guinea pigs and human lungs with mediators of bronchoconstriction (endogenous and exogenous acetylcholine, methacholine, serotonin, endothelin, histamine, thromboxane-receptor agonist U46619 and leukotriene LTD4, airway area was monitored in the absence of or with rising concentrations of amitriptyline. Airway dilatation was also investigated in rat PCLS by prior contraction induced by methacholine. As bronchodilators for maximal relaxation, we used IBMX (PDE inhibitor) and salbutamol (ß-adrenergic agonist) and compared these effects with the impact of amitriptyline treatment. Isolated perfused lungs (IPL) of wildtype mice were treated with amitriptyline, administered via the vascular system (perfusate) or intratracheally as an inhalation. To this end, amitriptyline was nebulized via pariboy in-vivo and mice were ventilated with the flexiVent setup immediately after inhalation of amitriptyline with monitoring of lung function.

結果:

我々の結果から、アミトリプチリンは様々な動物種のPCLSにおいて、外因性または内因性（EFS）のアセチルコリン、セロトニン、ヒスタミンによって誘発される気管支収縮を抑制する可能性があることが示された。エンドセリン、トロンボキサン、ロイコトリエンの作用はブロックできなかった。急性気管支収縮では、アミトリプチリンはASM非依存的に作用するようである。ASM欠損（Smdp1）ではアセチルコリンの気道収縮作用は変化しなかったからである。全身および吸入アミトリプチリンは、アセチルコリン誘発後のIPLの抵抗を改善した。flexiVentセットアップを用いて、アセチルコリンによる中枢および組織抵抗の上昇は、アミトリプチリンを投与した動物よりも無処置の動物の方がはるかに顕著であることを証明した。さらに、アミトリプチリンはIBMXやサルブタモールのような典型的な気管支拡張薬の組み合わせと同じくらい効果的に前収縮した気道を拡張させるという明確な証拠を提供した。

RESULTS: Our results show amitriptyline to be a potential inhibitor of bronchoconstriction, induced by exogenous or endogenous (EFS) acetylcholine, serotonin and histamine, in PCLS from various species. The effects of endothelin, thromboxane and leukotrienes could not be blocked. In acute bronchoconstriction, amitriptyline seems to act ASM-independent, because ASM-deficiency (Smdp1) did not change the effect of acetylcholine on airway contraction. Systemic as well as inhaled amitriptyline ameliorated the resistance of IPL after acetylcholine provocation. With the flexiVent setup, we demonstrated that the acetylcholine-induced rise in central and tissue resistance was much more marked in untreated animals than in amitriptyline-treated ones. Additionally, we provide clear evidence that amitriptyline dilatates pre-contracted airways as effectively as a combination of typical bronchodilators such as IBMX and salbutamol.

結論:

アミトリプチリンは、急性気管支収縮を抑制し、前収縮した気道に気管支拡張を誘導する可能性の高い薬物である。特に吸入した場合、T2アレルギーの表現型と気管支収縮を伴う急性気道過敏性に対して強力な効果を示す、喘息性疾患における最初の治療薬のひとつとなりうる。

CONCLUSION: Amitriptyline is a drug of high potential, which inhibits acute bronchoconstriction and induces bronchodilatation in pre-contracted airways. It could be one of the first therapeutic agents in asthmatic disease to have powerful effects on the T2-allergic phenotype and on acute airway hyperresponsiveness with bronchoconstriction, especially when inhaled.