アルツハイマー病ミクログリアのトランスクリプトームの変化は、骨の病態生理に関与している可能性がある

Alterations in Alzheimer's disease microglia transcriptome might be involved in bone pathophysiology.

抄録

加齢は、アルツハイマー病（AD）や骨粗鬆症を含む、高齢者集団における複数の慢性疾患の主要な危険因子である。アルツハイマー病は、記憶喪失を特徴とする進行性の神経変性疾患である。認知症に加えて、AD患者では骨粗鬆症などの筋骨格系の合併症が増加することがいくつかの研究で示されている。組織特異的マクロファージは両疾患に関与していることから、本研究ではADマウスのミクログリアのトランスクリプトームを解析し、破骨細胞生物学に関与する共通の遺伝子シグネチャーを決定した。GEOのデータセット（GSE93824とGSE212277）から差次的に制御された遺伝子を比較した結果、35の共通する発現上昇遺伝子と89の共通する発現低下遺伝子が存在した。これらの共通遺伝子のうち、7つの遺伝子は骨のホメオスタシスに重要な役割を果たすことが知られている。CSF1、SPP1、FAM20C、Cst7がアップレギュレートされ、破骨細胞形成と炎症に関連していた。ダウンレギュレートされた遺伝子のうち、LILRA6、MMP9、COL18A1は骨形成と破骨細胞の制御に関与している。さらに、これらの遺伝子のいくつか（CSF1、Cst7、SPP1）をADモデルマウスの大脳皮質と骨で検証した。ADにおけるこれらのミクログリア遺伝子の調節異常は、ADと骨粗鬆症の併発に関する洞察を提供し、疾患の進行と闘うための潜在的な治療標的を提供するかもしれない。

Aging is a major risk factor for multiple chronic disorders in the elderly population, including Alzheimer's disease (AD) and Osteoporosis. AD is a progressive neurodegenerative disease characterized by memory loss. In addition to dementia, several studies have shown that AD patients experience an increased rate of musculoskeletal co-morbidities, such as osteoporosis. Since tissue-specific macrophages contribute to both diseases, this study analyzed the microglia transcriptome of AD mice to determine a common gene signature involved in osteoclast biology. After comparing differentially regulated genes from GEO data sets (GSE93824 and GSE212277), there were 35 common upregulated genes and 89 common downregulated genes. Of these common genes, seven genes are known to play an important role in bone homeostasis. CSF1, SPP1, FAM20C, and Cst7 were upregulated and are associated with osteoclastogenesis and inflammation. Among the downregulated genes, LILRA6, MMP9, and COL18A1 are involved in bone formation and osteoclast regulation. We further validated some of these genes (CSF1, Cst7, and SPP1) in the cortex and the bone of AD mice models. The dysregulation of these microglial genes in AD might provide insights into the co-occurrence of AD and osteoporosis and offer potential therapeutic targets to combat disease progression.