放射線肺炎に対するニンテダニブの無作為化試験における肺増悪に関連するバイオマーカー

Biomarkers associated with pulmonary exacerbations in a randomized trial of nintedanib for radiation pneumonitis.

抄録

背景と目的:

放射線肺炎（RP）は胸部放射線治療の一般的な副作用であり、しばしば急性増悪と永続的な肺線維症への進行を特徴とする長い経過をたどる。RPと診断された患者の予後を示す有効なバイオマーカーは存在しない。

BACKGROUND AND PURPOSE: Radiation pneumonitis (RP) is a common side effect of thoracic radiotherapy and often has a long course characterized by acute exacerbations and progression to permanent lung fibrosis. There are no validated biomarkers of prognosis in patients diagnosed with RP.

材料と方法:

ステロイド漸減＋ニンテダニブ（多剤併用型チロシンキナーゼ阻害薬）対プラセボ＋ステロイド漸減のランダム化臨床試験において、グレード2＋のRP患者から採取した血清ケモカイン、サイトカイン、その他のタンパク質の時間経過を解析した。重み付け遺伝子相関ネットワーク解析（WGCNA）および単変量ゼロ膨張ポアソンモデルを用いて、相関のある分析物群と臨床転帰との関連を同定した。

MATERIALS AND METHODS: We analyzed a time course of serum chemokines, cytokines, and other proteins from patients with grade 2+ RP in a randomized clinical trial of a steroid taper plus nintedanib, a multiple tyrosine kinase inhibitor, versus placebo plus a steroid taper for the treatment of RP. Weighted gene correlation network analysis (WGCNA) and univariable zero inflated Poisson models were used to identify groups of correlated analytes and their associations with clinical outcomes.

結果:

30例の登録患者でバイオマーカーデータが利用可能であり、17例でネットワーク解析に十分な分析物が検査された。WGNCAは、トランスフォーミング増殖因子β1（TGF-β1）、単球走化性蛋白質-1（MCP-1）、血小板由来増殖因子（PDGF）を含む10検体を同定し、これらの検体は肺増悪の発生（p=0.008）、急性肺増悪の総数（p=0.002）、および治療群（p=0.036）と相関していた。単変量解析により、RPモジュールの2つの構成要素の変化率の増加は、肺増悪の発生率の増加と関連していた：インターロイキン5（IL-5、発生率比（IRR）1.02、95％CI 1.01-1.04、p＝0.002）、腫瘍壊死因子スーパーファミリー12（TNFSF12、IRR 1.06、CI 1-1.11、p＝0.036）。上皮成長因子（EGF）の勾配の増加は、増悪の発生率の低下と関連していた（IRR 0.94、CI 0.89-1、p=0.036）。

RESULTS: Thirty enrolled patients had biomarker data available, and 17 patients had enough analytes tested for network analysis. WGNCA identified ten analytes, including transforming growth factor beta-1 (TGF-β1), monocyte chemoattractant protein-1 (MCP-1), and platelet-derived growth factor (PDGF), that in aggregate were correlated with the occurrence of pulmonary exacerbations (p = 0.008), the total number of acute pulmonary exacerbations (p = 0.002), and treatment arm (p = 0.036). By univariable analysis, an increase in rate of change of two components of the RP module were associated with an increased incidence rate of pulmonary exacerbations: interleukin 5 (IL-5, incidence rate ratio (IRR) 1.02, 95% CI 1.01-1.04, p = 0.002), and tumor necrosis factor superfamily 12 (TNFSF12, IRR 1.06, CI 1-1.11, p = 0.036). An increased slope of epidermal growth factor (EGF) was associated with a decreased incidence rate of exacerbations (IRR 0.94, CI 0.89-1, p = 0.036).

結論:

我々は、RP患者におけるニンテダニブ治療と急性肺増悪との関連を示す血清バイオマーカーのパネルを同定した。このパネルをRP患者の予後予測ツールとして使用するためには、確認試験が必要である。

CONCLUSION: We identified a panel of serum biomarkers that showed association with nintedanib treatment and acute pulmonary exacerbations in patients with RP. A confirmatory study will be needed to validate this panel for use as a prognostic tool in patients with RP.