舌運動は、舌下運動ニューロン喪失のげっ歯類モデルにおける構造的および機能的な上気道欠損を改善する

Tongue exercise ameliorates structural and functional upper airway deficits in a rodent model of hypoglossal motor neuron loss.

抄録

はじめに:

運動ニューロン疾患（MND；筋萎縮性側索硬化症（ALS）や仮性球麻痺など）患者において、舌の衰弱や萎縮は呼吸や嚥下といった生命維持に不可欠な機能に障害をもたらし、しばしば誤嚥性肺炎、呼吸不全、死に至る。MND患者に対する利用可能な治療法は、主に 緩和的なものである。したがって、上気道機能の 維持を標的とし、MND患者における舌運動の役割 を示唆する治療法が非常に必要とされている。ここで我々は、舌下（XII）運動ニューロン変性の誘導可能なげっ歯類モデルを活用し、上気道の構造と機能に対する強度の持久的な舌運動プログラムの効果を調査した。このモデルは、コレラ毒素Bをサポリンに結合させたもの（CTB-SAP）を舌の舌骨筋に注入し、XII運動ニューロンの標的死を誘導することによって作成した。

INTRODUCTION: Tongue weakness and atrophy can lead to deficits in the vital functions of breathing and swallowing in patients with motor neuron diseases (MNDs; e.g., amyotrophic lateral sclerosis (ALS) and pseudobulbar palsy), often resulting in aspiration pneumonia, respiratory failure, and death. Available treatments for patients with MNDs are largely palliative; thus, there is a critical need for therapies targeting preservation of upper airway function and suggesting a role for tongue exercise in patients with MNDs. Here, we leveraged our inducible rodent model of hypoglossal (XII) motor neuron degeneration to investigate the effects of a strength endurance tongue exercise program on upper airway structure and function. Our model was created through intralingual injection of cholera toxin B conjugated to saporin (CTB-SAP) into the genioglossus muscle of the tongue to induce targeted death of XII motor neurons.

方法:

本研究では、ラットを4つの実験群に分け、CTB-SAPまたは非抱合CTB＋SAP（すなわち対照）を舌内に注射し、舌運動を行った。舌運動曝露後、呼吸機能（プレチスモグラフィーによる）、マクロ構造（上気道および舌の磁気共鳴画像法（MRI）による）、超微細構造（舌の生体外磁気共鳴分光法（MRS）による）に対する影響を、脂質プロファイルを中心に評価した。

METHODS: Rats in this study were allocated to 4 experimental groups that received intralingual injection of either CTB-SAP or unconjugated CTB + SAP (i.e., control) +/- tongue exercise. Following tongue exercise exposure, we evaluated the effect on respiratory function (via plethysmography), macrostructure [via magnetic resonance imaging (MRI) of the upper airway and tongue], and ultrafine structure [via ex vivo magnetic resonance spectroscopy (MRS) of the tongue] with a focus on lipid profiles.

結果:

その結果、CTB-SAP＋運動ラットおよび対照ラット＋/-舌運動ラットと比較した場合、偽運動処理したCTB-SAPラットは、上気道制限（すなわち、気流の減少）および上気道に存在する構造変化（すなわち、気道圧迫）の証拠を有し、これは舌運動により改善された。さらに、CTB-SAP＋偽運動ラットでは、CTB-SAP＋運動ラットまたは対照ラット＋／-舌運動ラットと比較して、以前に観察された舌肥大と一致する舌の脂質発現の増加が認められた。

RESULTS: Results showed that sham exercise-treated CTB-SAP rats have evidence of upper airway restriction (i.e., reduced airflow) and structural changes present in the upper airway (i.e., airway compression) when compared to CTB-SAP + exercise rats and control rats +/- tongue exercise, which was ameliorated with tongue exercise. Additionally, CTB-SAP + sham exercise rats have evidence of increased lipid expression in the tongue consistent with previously observed tongue hypertrophy when compared to CTB-SAP + exercise rats or control rats +/- tongue exercise.

結論:

これらの知見は、ALSなどのMNDにおけるXII運動ニューロン変性患者において、舌の筋力持久運動プログラムが実行可能な治療選択肢となりうるというさらなる証拠を提供するものである。今後の方向性としては、舌運動が舌下-舌軸の可塑性を誘発する根本的なメカニズム、特にBDNFのような炎症関連因子の研究に焦点を当てる。

CONCLUSION: These findings provide further evidence that a strength endurance tongue exercise program may be a viable therapeutic treatment option in patients with XII motor neuron degeneration in MNDs such as ALS. Future directions will focus on investigating the underlying mechanism responsible for tongue exercise-induced plasticity in the hypoglossal-tongue axis, particularly inflammatory associated factors such as BDNF.