骨格筋由来エクソソームは骨形成を促進することにより骨粗鬆症を予防する

Skeletal muscle-derived exosomes prevent osteoporosis by promoting osteogenesis.

抄録

骨格筋と骨は身体活動の主要な器官であり、生涯を通じて筋肉量と骨密度には並行した相関関係がある。骨粗鬆症は、骨形成の低下と骨吸収の亢進によって引き起こされる全身性の骨代謝疾患である。骨格筋と骨との間の代謝的共生関係に基づき、骨格筋分泌因子が骨粗鬆症において建設的な役割を果たす可能性があるという仮説を立てた。エクソソームは細胞間で生理活性因子を伝達することが確認されている。しかし、骨粗鬆症における骨格筋由来エクソソーム（SM-Exosome）の役割はまだ明らかではない。本研究では、神経筋電気刺激により脱神経した骨格筋由来のエクソソーム（DN+ES-Exo）を単離し、このDN+ES-Exoを骨粗鬆症ラットに尾静脈から注入した。試験管内研究では、異なる状態のSM-Exoを分化したMC3T3-E1骨芽細胞と共培養した。要するに、我々の研究結果は、SM-Exosがin vivoでもin vitroでも部分的に骨形成を促進する可能性があることを示している。さらに、神経筋電気刺激（NMES）による骨格筋収縮がサルコ骨粗鬆症の発症をある程度回復させること、DN+ES-Exoが骨芽細胞の分化を促進することで骨粗鬆症の改善に寄与することを明らかにした。そして、NMESが骨格筋のいくつかのmiRNAを制御している可能性があること、SM-Exosが内包するmiRNAがネットワーク的に骨分化に関与している可能性があることを明らかにした。以上より、本研究は、NMESの骨粗鬆症に対する効果を確認し、骨粗鬆症の改善におけるSM-Exosの役割を探求することで、臨床的な骨粗鬆症の理学療法に有効な理論的裏付けを与えるものである。

Skeletal muscle and bone are the major organs for physical activity, in which there is a parallel correlation between muscle mass and bone density throughout a lifetime. Osteoporosis is a systemic bone metabolic disorder caused by reduced bone formation and increased bone resorption. Based on the metabolic symbiosis relationship between skeletal muscle and bone, we hypothesis that skeletal muscle secretory factors could play constructive roles in osteoporosis. Exosomes have been verified to transfer bioactive factors among cells. However, the role of skeletal muscle derived-exosomes (SM-Exos) in osteoporosis is still unclear. In this study, we isolated the exosomes derived from denervated skeletal muscles intervened by neuromuscular electrical stimulation (DN + ES-Exo), and then injected these DN + ES-Exo into sarco-osteoporotic rats through tail vein. In vitro studies, we cocultured SM-Exos from different states with differentiated MC3T3-E1 osteoblasts. In brief, our research results demonstrate that SM-Exos could partially promote osteogenesis both in vivo and in vitro. Further, our findings indicate that skeletal muscle contraction induced by neuromuscular electrical stimulation (NMES) can reverse the incidence of sarco-osteoporosis to a certain degree, and DN + ES-Exo contributes to the improvement in osteoporosis by facilitating osteoblast differentiation. Then, we revealed that NMES might regulate several miRNAs in skeletal muscle, the miRNAs that are encapsulated by SM-Exos might be involved in osteogenic differentiation in a network manner. All in all, this study confirmed the effect of NMES on sarco-osteoporosis and explored the role of SM-Exos in the improvement osteoporosis, which provide an effective theoretical support for the physical therapy of clinical sarco-osteoporosis.