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コレステロール側鎖切断酵素チトクロームP450sccの活性化にはミトコンドリア環境が必要である
The mitochondrial environment is required for activity of the cholesterol side-chain cleavage enzyme, cytochrome P450scc.
PMID: 8041774 PMCID: PMC44376. DOI: 10.1073/pnas.91.15.7247.
抄録
ステロイド生成は、ミトコンドリアのチトクローム P450scc [コレステロール、還元アドレナール-フェデロキシン：酸素酸化還元酵素（側鎖切断）; EC 1.14.15.6]によるプレグネノロンへのコレステロールの変換によって開始されます。その後のいくつかのステロイド変換は小胞体（ER）で起こるが、グルココルチコイドおよびミネラルコルチコイドの生産の最後のステップは再びミトコンドリアで起こる。ステロイド生成酵素の細胞コンパートメント化は、すべてのステロイド生成経路の特徴のように見えるが、コレステロールがミトコンドリアの外でプレグネノロンに変換される可能性があることを示す報告もある。P450sccがミトコンドリア外でも機能するかどうかを調べるために、我々はP450sccおよびP450sccの様々な融合酵素と電子輸送タンパク質を産生するベクターを構築し、その発現をERまたはミトコンドリアに誘導した。ミトコンドリアを標的とした場合でも、ERを標的とした場合でも、P450sccおよびP450sccの電子輸送タンパク質とミトコンドリアまたはミクロソームの電子輸送タンパク質との融合タンパク質をコードするプラスミドベクターは、免疫検出可能なタンパク質を産生した。ミトコンドリアで発現した場合、これらの構築物はすべて22-ヒドロキシコレステロールをプレグネノロンに変換したが、ERで発現した場合はいずれもプレグネノロンを産生しなかった。これらの結果は、P450sccがミトコンドリアでのみ機能することを示している。さらに、必要とされるのは、特定のミトコンドリア電子輸送中間体ではなく、ミトコンドリア環境であるように思われる。
Steroidogenesis is initiated by the conversion of cholesterol to pregnenolone by mitochondrial cytochrome P450scc [cholesterol, reduced-adrenal-ferredoxin:oxygen oxidoreductase (side-chain-cleaving); EC 1.14.15.6]. Several subsequent steroidal conversions occur in the endoplasmic reticulum (ER), but the last step in the production of glucocorticoids and mineralocorticoids again occurs in the mitochondria. Although cellular compartmentalization of steroidogenic enzymes appears to be a feature of all steroidogenic pathways, some reports indicate that cholesterol can be converted to pregnenolone outside the mitochondria. To investigate whether P450scc can function outside the mitochondria, we constructed vectors producing P450scc and various fusion enzymes of P450scc with electron-transport proteins and directed their expression to either the ER or the mitochondria. Whether targeted to mitochondria or to the ER, plasmid vectors encoding P450scc and fusion proteins of P450scc with either mitochondrial or microsomal electron-transport proteins produced immunodetectable protein. When expressed in mitochondria, all of these constructions converted 22-hydroxycholesterol to pregnenolone, but when expressed in the ER none of them produced pregnenolone. These results show that P450scc can function only in the mitochondria. Furthermore, it appears to be the mitochondrial environment that is required, rather than the specific mitochondrial electron-transport intermediates.