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ヒト肝臓細胞質による6-メルカプトプリンのin vitro代謝
In vitro metabolism of 6-mercaptopurine by human liver cytosol.
PMID: 10426560 DOI: 10.1080/004982599238434.
抄録
1.本研究の目的は、ヒト肝臓細胞質による6-メルカプトプリン（6MP）の代謝をin vitroで調べることであった。2.7 匹のヒト肝臓（A-G）からサイトゾルを調製した。インキュベーション条件を最適化するために単一のサイトゾル（C）を使用した。3.サイトゾルＡ〜Ｇを２、１０及び５００μＭの６ＭＰで２回の固定時間（５及び４８時間）インキュベートした。親薬、チオプリンおよびチオヌクレオチド代謝物は、すべての時間点で高速液体クロマトグラフィーにより定量した。4.5 および 48 時間後、2 microM および 10 microM の 6MP インキュベーションには、6MP とその初期ヌクレオチド代謝物であるチオイノシン 5'-一リン酸 (TIMP) の両方が含まれていた。さらに、10microM 6MP 48時間インキュベートには少量の6-チオグアニン（6TG、中央値0.12μM）が含まれていた。500 microM 6MPでは、7つの肝臓インキュベートすべてが様々な代謝物を産生した。48時間後には、チオ尿酸、8-ヒドロキシ-6-メルカプトプリンおよび6-メチルメルカプトプリン（それぞれ中央値31、19.5および8.8μM）が、中央値61、0.79、2.11および0.80μMの濃度でそれぞれTIMP、6TG、チオキサンチンおよびチオキサンチンヌクレオチドが含まれていた。生体内で測定された主要代謝物であるチオグアニンヌクレオチドは検出されなかった。5.これらの結果から、ヒト肝6MPの代謝プロファイルは薬物濃度に依存していることが示唆された。
1. The aim of this study was to investigate 6-mercaptopurine (6MP) metabolism by human liver cytosol in vitro. 2. Cytosol was prepared from seven human livers (A-G). A single cytosol (C) was used to optimize incubation conditions. 3. Cytosols A-G were incubated with 6MP at 2, 10 and 500 microM for two fixed times (5 and 48 h). Parent drug, thiopurine and thionucleotide metabolites were quantitated by high performance liquid chromatography at all time points. 4. At 5 and 48 h the 2 microM and 10 microM 6MP incubations contained both 6MP and its initial nucleotide metabolite, thioinosine 5'-monophosphate (TIMP). In addition, the 10 microM 6MP 48 h incubates contained small amounts of 6-thioguanine (6TG, median 0.12 microM). At 500 microM 6MP all seven liver incubates produced a range of metabolites. At 48 h these included thiouric acid, 8-hydroxy-6-mercaptopurine and 6-methylmercaptopurine (median 31, 19.5 and 8.8 microM respectively), with TIMP, 6TG, thioxanthine and thioxanthine nucleotide at median concentrations of 61, 0.79, 2.11 and 0.80 microM respectively. Thioguanine nucleotides, major metabolites measured in vivo, were not detected. 5. These results indicate that the human liver 6MP metabolic profile is dependent upon drug concentration.