歯周病治療のためのテトラサイクリン含有新規粘着性局所製剤の設計、特性評価および予備臨床評価

Design, characterisation and preliminary clinical evaluation of a novel mucoadhesive topical formulation containing tetracycline for the treatment of periodontal disease.

抄録

本研究では、ヒドロキシエチルセルロース（HEC、1～5％、w/w）、ポリビニルピロリジン（PVP、2～3％、w/w）、ポリカルボフィル（PC、1～3％、w/w）およびテトラサイクリン（5％、w/w、塩酸塩）を含む粘着性半固形製剤の処方、特性評価および予備的臨床評価について述べる。各製剤は、薬物放出、硬度、圧縮性、粘着性（テクスチャーアナライザーを用いたテクスチャープロファイル分析モード）、シリンジ性（テクスチャーアナライザーを用いた圧縮モード）、およびムチンディスクへの粘着性（テクスチャーアナライザーを用いた引張モードでの剥離力として測定）の点で特性評価された。製剤の放出指数は0.78+/-0.02から1.27+/-0.07の範囲であり、薬物放出が非拡散的に制御されていることが示された。各ポリマー成分の濃度を増加させると、元のテトラサイクリン質量の10％および30％の放出に必要な時間が有意に増加したが、これは粘度の増加と、さらに製剤の特異的な膨潤特性の両方によるものであった。各ポリマー成分の濃度を上げると、製剤の硬度、圧縮性、粘着性、シリンジ性、粘接着性も増加した。製剤の硬度、圧縮性およびシリンジ性への影響は、製剤の粘度が増加し、したがって圧縮に対する抵抗性が増加したためと考えられる。同様に、粘着性/粘接着性に対するこれらのポリマーの影響は、粘接着性の性質を強調し、重要なことは、これらの特性に対するポリマーの状態（特にPC）の影響である。したがって、PCの中和が最大に抑制された製剤では、粘着性と粘液接着性も最大であった。興味深いことに、薬物放出、機械的特性および粘接着特性に対するHECとPCの効果の間には、主に統計的相互作用が観察された。これらは、PCの物理的状態、すなわち膨潤または非膨潤に対するHECの効果によって説明された。予備臨床評価では、上記の物理的特性の適切なバランスを提供し、テトラサイクリン5％（塩酸塩として）に加えて、HEC3％、PVP3％、PC1％を含む製剤が選択された。この製剤（試験製剤）の臨床的有効性を、9つの歯周ポケット（深さ5mm以上）において、同一のテトラサイクリン非含有製剤（対照製剤）と比較した。試験製剤の投与1週間後、歯肉縁下の微生物病原体数の減少によって確認されたように、歯周保健の有意な改善が認められた。したがって、機械的歯垢除去と組み合わせて使用する場合、本研究で記載したテトラサイクリン含有半固形システムは、病原体の除去を増強することにより、このような治療を補強し、歯周の健康を改善すると結論づけることができる。

This study describes the formulation, characterisation and preliminary clinical evaluation of mucoadhesive, semi-solid formulations containing hydroxyethylcellulose (HEC, 1-5%, w/w), polyvinylpyrrolidine (PVP, 2 or 3%, w/w), polycarbophil (PC, 1 or 3%, w/w) and tetracycline (5%, w/w, as the hydrochloride). Each formulation was characterised in terms of drug release, hardness, compressibility, adhesiveness (using a texture analyser in texture profile analysis mode), syringeability (using a texture analyser in compression mode) and adhesion to a mucin disc (measured as a detachment force using the texture analyser in tensile mode). The release exponent for the formulations ranged from 0.78+/-0.02 to 1. 27+/-0.07, indicating that drug release was non-diffusion controlled. Increasing the concentrations of each polymeric component significantly increased the time required for 10 and 30% release of the original mass of tetracycline, due to both increased viscosity and, additionally, the unique swelling properties of the formulations. Increasing concentrations of each polymeric component also increased the hardness, compressibility, adhesiveness, syringeability and mucoadhesion of the formulations. The effects on product hardness, compressibility and syringeability may be due to increased product viscosity and, hence, increased resistance to compression. Similarly, the effects of these polymers on adhesiveness/mucoadhesion highlight their mucoadhesive nature and, importantly, the effects of polymer state (particularly PC) on these properties. Thus, in formulations where the neutralisation of PC was maximally suppressed, adhesiveness and mucoadhesion were also maximal. Interestingly, statistical interactions were primarily observed between the effects of HEC and PC on drug release, mechanical and mucoadhesive properties. These were explained by the effects of HEC on the physical state of PC, namely swollen or unswollen. In the preliminary clinical evaluation, a formulation was selected that offered an appropriate balance of the above physical properties and contained 3% HEC, 3% PVP and 1% PC, in addition to tetracycline 5% (as the hydrochloride). The clinical efficacy of this (test) formulation was compared to an identical tetracycline-devoid (control) formulation in nine periodontal pockets (>/=5 mm depth). One week following administration of the test formulation, there was a significant improvement in periodontal health as identified by reduced numbers of sub-gingival microbial pathogens. Therefore, it can be concluded that, when used in combination with mechanical plaque removal, the tetracycline-containing semi-solid systems described in this study would augment such therapy by enhancing the removal of pathogens, thus improving periodontal health.