急性骨髄性白血病患者の芽球細胞におけるScl転写因子複合体タンパク質発現パターンとATRA誘導分化に対するLiClの効果との関係の解析

Analysis of the relationship between Scl transcription factor complex protein expression patterns and the effects of LiCl on ATRA-induced differentiation in blast cells from patients with acute myeloid leukemia.

• Anna M Rice
• Kathleen M Holtz
• Judith Karp
• Sandra Rollins
• Alan C Sartorelli

抄録

WEHI-3B D+骨髄球性白血病細胞における転写因子Scl（Tal1）の外因性発現は、全トランスレチノイン酸（ATRA）による分化誘導に応答する能力を阻害するが、ATRAとLiClの併用はSclによる分化阻害を回避する。急性骨髄性白血病（AML）患者のATRAに対する非応答性におけるこの転写因子の関与の可能性についての情報を得るために、我々は、Sclとその転写複合体のパートナーであるRbtn1（LMO1）の内因性発現レベルを比較した。AMLおよび急性前骨髄球性白血病（APL）患者の白血病芽球細胞におけるSclおよびその転写複合体パートナー（すなわち、Rbtn1（LMO1）、Rbtn2（LMO2）、Ldb1およびGATAファミリータンパク質）の内因性発現レベルを比較し、塩化リチウム単独またはATRAとの併用が、短期間のex vivo培養中の芽球細胞の分化能に及ぼす影響を決定しました。Scl、Rbtn2、GATA1、およびLdb1の発現レベルは、AMLとAPLの芽球で同程度であったが、APL細胞ではRbtn1、GATA2、およびGATA3の発現レベルが欠如しているか、または著しく低かった。また、分化マーカー（細胞表面ミエロイド抗原CD11b、CD15、CD14、およびCD33）もブラスト細胞で解析しました。ATRAは、患者の芽球の89％で少なくとも1つの表面抗原分化マーカーに変化をもたらしたが、LiClは患者の白血病細胞の72％でそのような変化を引き起こした。LiClとATRAの組み合わせは、94％の患者の白血病芽球の分化を誘導した。転写因子の発現は、分化誘導因子である ATRA または ATRA + LiCl に対する反応性または非反応性の個々の予測因子としては作用しなかったが、多くの白血病サンプルにおいて、ATRA への LiCl の添加は、ATRA 単独の場合よりも分化反応を増加させた。これらの知見は、LiClとATRAの併用が骨髄性白血病の治療において臨床的に有益であることを示唆しています。

Exogenous expression of the transcription factor Scl (Tal1) in WEHI-3B D+ myelomonocytic leukemia cells interferes with their capacity to respond to all-trans retinoic acid (ATRA) induced differentiation; combination of ATRA with LiCl, however, circumvents the inhibition of differentiation produced by Scl. To gain information on the possible involvement of this transcription factor in the non-responsiveness of acute myelocytic leukemia (AML) patients to ATRA, we compared the endogenous expression levels of Scl and its transcription complex partners [i.e., Rbtn1 (LMO1), Rbtn2 (LMO2), Ldb1, and GATA family proteins] in leukemic blast cells from patients with AML and acute promyelocytic leukemia (APL), and determined the effects of lithium chloride alone or in combination with ATRA on the capacity of blast cells to differentiate during short-term ex vivo culture. Levels of Scl, Rbtn2, GATA1, and Ldb1 expression were comparable in AML and APL blasts, while the levels of expression of Rbtn1, GATA2, and GATA3 were absent or markedly lower in APL cells. Differentiation markers (cell surface myeloid antigens CD11b, CD15, CD14, and CD33) were also analyzed in blast cells. ATRA produced changes in at least one surface antigen differentiation marker in 89% of patient blasts, while LiCl caused such changes in 72% of the leukemic cells of patients. The combination of LiCl and ATRA induced the differentiation of leukemic blasts from 94% of patients. Although the expression of the transcription factors did not act as individual predictors of responsiveness or non-responsiveness to the inducers of differentiation, ATRA or ATRA plus LiCl, the addition of LiCl to ATRA increased the differentiation response over that of ATRA alone in a number of leukemic samples. These findings suggest that the combination of LiCl and ATRA may produce some clinical benefit in the treatment of the myeloid leukemias.