カルシウム感知受容体：生理学、病態生理、CaRをベースとした治療法

The calcium-sensing receptor: physiology, pathophysiology and CaR-based therapeutics.

• E M Brown

抄録

細胞外カルシウム（Ca(o)2+）感知受容体（CaR）は、副甲状腺や他のCaR発現細胞がCa(o)2+のレベルの変化を感知し、血中カルシウム濃度を正常化するための機能変化で応答することを可能にします。副甲状腺に加えて、腎臓はCa(o)2(+)を感知するための重要な部位であり、これにより二価カチオンおよび水分代謝において生理学的に関連する変化を行うことができる。Ca(o)2(+)感知のいくつかの障害は、血清カルシウム濃度を上向きまたは下向きに「リセット」する遺伝的または後天的な異常から生じる。不活性化突然変異は、家族性高カルシウム血症（FHHH）と呼ばれるヘテロ接合状態で存在する場合に良性の高カルシウム血症を生じ、一方、ホモ接合突然変異は、新生児重症副甲状腺機能亢進症（NSHPT）と呼ばれる著しい副甲状腺機能亢進症に起因する、はるかに重度の高カルシウム血症障害を生じる。活性化突然変異は、常染色体優性低カルシウム血症または副甲状腺機能低下症と呼ばれる様々な重症度の低カルシウム血症症候群を引き起こす。CaRに対する不活性化抗体または活性化抗体は、それぞれ予想される高カルシウム血症または低カルシウム血症症候群を引き起こす。"カルシミメティックな」CaR活性化剤および「カルシライドな」CaRアンタゴニストが開発されている。カルシ模倣薬は、現在、末期腎疾患や副甲状腺癌のために透析治療を受けている患者さんの重度の副甲状腺機能亢進症のコントロールに使用されています。カルシリチックスは、循環副甲状腺ホルモン（PTH）濃度の「パルス」を誘導する手段として評価されており、これは、骨粗鬆症の同化治療として確立されているPTHの注射による結果を模倣するものである。

The extracellular calcium (Ca(o)2+)-sensing receptor (CaR) enables the parathyroid glands and other CaR-expressing cells to sense alterations in the level of Ca(o)2+ and to respond with changes in function that are directed at normalizing the blood calcium concentration. In addition to the parathyroid gland, the kidney is a key site for Ca(o)2(+)-sensing that enables it to make physiologically relevant alterations in divalent cation and water metabolism. Several disorders of Ca(o)2(+)-sensing arise from inherited or acquired abnormalities that "reset" the serum calcium concentration upward or downward. Inactivating mutations produce a benign form of hypercalcemia when present in the heterozygous state, termed Familial Hypocalciuric Hypercalcemia (FHH), while homozygous mutations produce a much more severe hypercalcemic disorder resulting from marked hyperparathyroidism, called Neonatal Severe Hyperparathyroidism (NSHPT). Activating mutations cause a hypocalcemic syndrome of varying severity, termed autosomal dominant hypocalcemia or hypoparathyroidism. Inactivating or activating antibodies directed at the CaR produce the expected hyper- or hypocalcemic syndromes, respectively. "Calcimimetic" CaR activators and "calcilytic" CaR antagonists have been developed. The calcimimetics are currently in use for controlling severe hyperparathyroidism in patients receiving dialysis treatment for end stage renal disease or with parathyroid cancer. Calcilytics are being evaluated as a means of inducing a "pulse" in the circulating parathyroid hormone (PTH) concentration, which would mimic that resulting from injection of PTH, an established anabolic form of treatment for osteoporosis.