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カルコン誘導体のＭＤＲ逆転活性
MDR-reversal activity of chalcones.
PMID: 18610751
抄録
環A上に3,4,5-トリメトキシ置換を有する11個のカルコンがP-糖タンパク質の輸送活性を阻害する能力を調べた。多剤耐性ヒトmdr1遺伝子導入マウスリンパ腫細胞（L 5178 Y）を用いてフローサイトメトリーを行った。癌細胞におけるロダミン-123の蓄積量を測定することにより、多剤耐性（MDR）の逆転を検討した。ポジティブコントロールとしてベラパミルを適用した。試験した化合物の大部分は、ロダミン-123の外向き輸送の有効な阻害剤であることが証明された。MTT試験では、カルコン2、3、5および7が最も強い抗増殖効果を示し、50%阻害用量(ID50)=0.19、0.19、0.29および0.14 microg/mLであった。最も効果の低い化合物は1、4、8および11であり、ID50値は1.5〜3.5 microg/mLの範囲であった。抗増殖効果は、環B上のp位の置換の種類によって影響を受けることが示されたが、環B上にp-クロロ基を有するカルコン7が最もMDR反転効果が高く、0.4～40μg/mLの間で薬物蓄積が顕著に増加した。エピルビシンとの併用では，化合物7は相乗効果を示し，化合物3は相加的な効果を示した。以上の結果から，カルコン誘導体の中にはMDRの逆転に有効な化合物があることが示唆された。
The ability of 11 chalcones with 3,4,5-trimethoxy substitution on ring A to inhibit the transport activity of P-glycoprotein was studied. Flow cytometry was applied in multidrug-resistant human mdr1 gene-transfected mouse lymphoma cells (L 5178 Y). The reversal of multidrug resistance (MDR) was investigated by measuring the accumulation of rhodamine-123 in cancer cells. Verapamil was applied as a positive control. The majority of the tested compounds were proved to be effective inhibitors of the outward transport of rhodamine-123. In the MTT test, chalcones 2, 3, 5 and 7 exhibited the strongest antiproliferative effects, with 50% inhibitory dose (ID50) =0.19, 0.19, 0.29 and 0.14 microg/mL, respectively. The least effective compounds were 1, 4, 8 and 11, with ID50 values in the range of 1.5-3.5 microg/mL. The antiproliferative effect was shown to be affected by the type of substitution at the p-position on ring B. Chalcone 7, with a p-chloro group on ring B, was the most effective in MDR reversal, causing a marked increase in drug accumulation from 0.4 to 40 microg/mL. In combination with epirubicin, compound 7 displayed synergistic properties while compound 3 exhibited an additive effect. The data presented here indicated that some calcone derivatives can be regarded as effective compounds for reversal of MDR.