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プロアポトーシスBcl-2関連タンパク質BidとBakによるスーパーオキシド誘発細胞死の実行
Execution of superoxide-induced cell death by the proapoptotic Bcl-2-related proteins Bid and Bak.
PMID: 19332555 PMCID: PMC2681999. DOI: 10.1128/MCB.01845-08.
抄録
エタノール中毒は、炎症性サイトカインの産生を刺激し、活性酸素の生成を増加させ、ミトコンドリア障害を誘発する。しかし、エタノール誘発性肝毒性に関与する正確な順序や成分については、情報が限られている。急性エタノール曝露はミトコンドリアのスーパーオキシド（O(2)(*-)）産生を促進し、ミトコンドリアのCa(2+)処理を障害する。その結果、O(2)(*-)はチトクロムcの放出を促進し、H(2)O(2)と2価の陽イオンに依存しないミトコンドリア膜電位の低下を促進し、Baxに依存しない方法でBakを必要とします。さらに、Bakのプロアポトーシス活性のトリガーは、開始因子であるカスパーゼ2によって処理されるBH3のみのタンパク質であるBidの存在を細胞質に必要とします。これらの研究により、O(2)(*-)駆動型のカスパーゼ誘導型アポトーシス経路がBcl-2ファミリー蛋白質BidとBakに選択的に関与していることが明らかになりました。この経路は、高齢動物の慢性エタノール消費時に発現し、O(2)(*-)誘導アポトーシスの必須メディエーターとしてカスパーゼ-2、Bid、Bakを同定し、アルコール性肝疾患の治療薬開発のための有効なターゲットとなる可能性があることを示しています。
Ethanol intoxication stimulates the production of proinflammatory cytokines, increases the formation of reactive oxygen species, and induces mitochondrial impairment. However, information is limited as to the exact sequence and components involved in ethanol-induced hepatotoxicity. Acute ethanol exposure enhances mitochondrial superoxide (O(2)(*-)) production and impairs mitochondrial Ca(2+) handling. In turn, O(2)(*-) facilitates cytochrome c release and mitochondrial membrane potential loss that is not dependent upon H(2)O(2) and divalent cations and requires Bak in a Bax-independent fashion. Furthermore, triggering of Bak's proapoptotic activity requires the cytosolic presence of Bid, a BH3-only protein that is processed by the initiator caspase-2. Together, these studies identify an O(2)(*-)-driven, caspase-initiated apoptotic pathway that selectively involves the Bcl-2 family proteins Bid and Bak. This pathway manifests itself during chronic ethanol consumption in aged animals and identifies caspase-2, Bid, and Bak as essential mediators of O(2)(*-)-induced apoptosis that may prove effective targets for the development of therapeutics to treat alcoholic liver disease.