カルバペネム生合成の研究を目的としたL-グルタミン酸セミアリアルデヒドの立体選択的重水素標識誘導体の合成（英文

Synthesis of regio- and stereoselectively deuterium-labelled derivatives of L-glutamate semialdehyde for studies on carbapenem biosynthesis.

• Christian Ducho
• Refaat B Hamed
• Edward T Batchelar
• John L Sorensen
• Barbara Odell
• Christopher J Schofield

抄録

L-グルタミン酸セリアルデヒド(L-GSA)は、カルバペネム系抗生物質を含む生合成経路の中間体である。本研究では、C-2-および/またはC-3-[2H]標識L-GSAの立体選択的合成のために、適切なジヒドロアミノ酸前駆体の不斉重水素化または水素化に関する研究を行い、その機構論的研究での使用に適していることを述べる。L-GSAの5位への重水素の位置選択的導入は、シュワルツ試薬（Cp2Zr2HCl）の標識形態を用いて達成された。4,4-重水素化及び完全に重水素化したL-GSAを調製した。標識したL-GSA誘導体の生合成研究への応用は、2つの異なるカルボキシメチルプロリン合成酵素（CarBとThnE）を用いた選択的に重水素化されたトランスカルボキシメチルプロリンの化学酵素的調製によって例証された。(5R)-カルバペネム-3-カルボキシレートおよびチエナマイシンの生合成の初期段階を触媒する酵素である。

L-glutamate semialdehyde (L-GSA) is an intermediate in biosynthetic pathways including those leading to the carbapenem antibiotics. We describe studies on asymmetric deuteration or hydrogenation of appropriate didehydro-amino acid precursors for the stereoselective synthesis of C-2- and/or C-3-[2H]-labelled L-GSA suitable for use in mechanistic studies. Regioselective deuterium incorporation into the 5-position of L-GSA was achieved using a labelled form of the Schwartz reagent (Cp2Zr2HCl). 4,4-Dideuterated and fully backbone deuterated L-GSAs were prepared. The application of the labelled L-GSA derivatives to biosynthetic studies was exemplified by the chemo-enzymatic preparation of selectively deuterated trans-carboxymethylprolines using two different carboxymethylproline synthases (CarB and ThnE), enzymes that catalyse early steps in the biosynthesis of two carbapenems: (5R)-carbapenem-3-carboxylate and thienamycin, respectively.