IL-33はIL-13依存性の皮膚線維化を誘導する

IL-33 induces IL-13-dependent cutaneous fibrosis.

• Andrew L Rankin
• John B Mumm
• Erin Murphy
• Scott Turner
• Ni Yu
• Terrill K McClanahan
• Patricia A Bourne
• Robert H Pierce
• Rob Kastelein
• Stefan Pflanz

抄録

IL-33は、皮膚などの上皮バリア組織で構成的に発現している。ＩＬ-３３／ＩＬ-３３Ｒの発現の増加は、強皮症や進行性の全身性硬化症などの線維性疾患と相関しているが、皮膚におけるＩＬ-３３放出の直接的な影響は報告されていない。皮膚における調節障害されたIL-33シグナル伝達の影響を決定するために、IL-33 s.c.を投与し、注射部位での影響をモニターした。IL-33の投与は、IL-33R依存性の好酸球、CD3(+)リンパ球、F4/80(+)単核球の蓄積、IL-13 mRNAの発現の増加、および皮膚線維化の進展をもたらした。皮膚組織の広範なリモデリングに伴い、IL-33は、コラーゲンVI、コラーゲンIII、および組織内メタロプロテアーゼ阻害剤-1を含む多くの細胞外マトリックス関連遺伝子の有意な調節をもたらした。我々は、IL-13ノックアウトマウスを用いてIL-13を、Delta dblGATAマウスを用いて好酸球を用いて、IL-33誘導性線維化がIL-13を必要としていることを明らかにした。骨髄由来の好酸球がIL-33刺激に応答してIL-13を分泌することを示し、好酸球由来のIL-13がIL-33誘導性皮膚線維化を促進する可能性を示唆している。以上の結果から、IL-33 は皮膚の線維化メディエーターとしてこれまで認識されていなかったことが明らかになり、この病理学が発生する細胞と分子の経路が明らかになった。

IL-33 is constitutively expressed in epithelial barrier tissues, such as skin. Although increased expression of IL-33/IL-33R has been correlated with fibrotic disorders, such as scleroderma and progressive systemic sclerosis, the direct consequences of IL-33 release in skin has not been reported. To determine the effects of dysregulated IL-33 signaling in skin, we administered IL-33 s.c. and monitored its effects at the injection site. Administration of IL-33 resulted in IL-33R-dependent accumulation of eosinophils, CD3(+) lymphocytes, F4/80(+) mononuclear cells, increased expression of IL-13 mRNA, and the development of cutaneous fibrosis. Consistent with extensive cutaneous tissue remodeling, IL-33 resulted in significant modulation of a number of extracellular matrix-associated genes, including collagen VI, collagen III, and tissue inhibitor of metalloproteases-1. We establish that IL-33-induced fibrosis requires IL-13 using IL-13 knockout mice and eosinophils using Delta dblGATA mice. We show that bone marrow-derived eosinophils secrete IL-13 in response to IL-33 stimulation, suggesting that eosinophil-derived IL-13 may promote IL-33-induced cutaneous fibrosis. Collectively, our results identify IL-33 as a previously unrecognized profibrotic mediator in skin and highlight the cellular and molecular pathways by which this pathology develops.