ファブリー病患者の起立性障害に対する心血管反応を酵素補充療法が改善することについて

Enzyme replacement therapy improves cardiovascular responses to orthostatic challenge in Fabry patients.

抄録

目的:

ファブリー患者は自律神経失調症を有するが、通常、臨床的に明らかな起立性調節障害の徴候を示さない。本研究では、未治療のファブリー患者における起立性調節と圧反射感度（BRS）を評価し、酵素補充療法（ERT）による圧反射の改善の可能性を検討した。

OBJECTIVE: Fabry patients have autonomic dysfunction but usually do not present clinically overt signs of orthostatic dysregulation. This study evaluated orthostatic regulation and baroreflex sensitivity (BRS) in untreated Fabry patients and possible baroreflex improvement with enzyme replacement therapy (ERT).

研究方法:

22名のFabry患者（28W8歳）を対象に、18ヶ月（11名）または23ヶ月（11名）のα-ガラクトシダーゼA（アガルシダーゼβ1.0mg/kg）の隔週投与の前後に、仰臥位および立位での心電図RR間隔（RRI）、SBP、DBP、呼吸回数を評価した。主に交感神経が介在する低周波（0.04～0.15Hz）と副交感神経が介在する高周波（0.15～0.5Hz）のRRI変動のスペクトルパワーと、血圧変動の交感神経低周波パワーを測定した。RRIパワーは、低周波パワーと高周波パワーを総パワー（低周波パワー＋高周波パワー）に関連づけて正規化し、交感神経と迷走神経のバランスを反映したRRI低周波／高周波比を評価した。BRSの指標としては、RRIとSBPの自発的な低周波変動の同時スペクトル解析のパワーの比の平方根として得られたα指数を用いた（コヒーレンス＞0.5）。未治療および治療を受けた患者の仰臥位および立位でのパラメータを，年齢をマッチさせた15名の健康な男性（27+/-5歳）のパラメータと比較した（反復測定分散分析，P<0.05で有意）。

METHODS: In 22 Fabry patients (aged 28W8 years), we assessed electrocardiographic RR intervals (RRIs), SBP, DBP and respiratory frequency, in supine and standing position, before and after 18 (11 patients) or 23 months (11 patients) of biweekly alpha-galactosidase A infusions (1.0 mg/kg agalsidase beta). We determined spectral powers of mainly sympathetically mediated low-frequency (0.04-0.15 Hz) and parasympathetically mediated high-frequency (0.15-0.5 Hz) RRI fluctuations, and sympathetic low-frequency powers of blood pressure fluctuations. We normalized RRI powers by relating low-frequency and high-frequency powers to total powers (low-frequency + high-frequency powers), assessed the RRI low-frequency/high-frequency ratio reflecting sympathicovagal balance. As a measure of BRS, we used the alpha-index, obtained as square root of the ratio between powers of simultaneous spectral analyses of spontaneous low-frequency variabilities in RRIs and SBP (coherence>0.5). We compared parameters in supine and standing position of untreated and treated patients with those of 15 healthy age-matched (27+/-5 years) men (repeated-measure analysis of variance, significance at P<0.05).

結果:

仰臥位でのバイオシグナルはすべてのグループで類似していた。起立時には、対照群およびERT後の患者では、ERT前の患者に比べてRRIが低下した（P＜0.05）。正規化されたRRIの高周波パワーおよびBRSは低下したが、DBP、低周波／高周波比、SBPの交感神経低周波パワーは、対照群および治療を受けた患者でのみ増加した（P＜0.05）。

RESULTS: Supine biosignals were similar in all groups. Upon standing, RRIs were lower in controls and patients after ERT than in patients before ERT (P<0.05); normalized RRI high-frequency powers as well as BRS decreased, whereas DBP, low-frequency/high-frequency ratios and sympathetic low-frequency powers of SBP increased in controls and treated patients only (P<0.05).

結論:

未治療のファブリー患者で見られた起立時の心拍数、血圧、交感神経の活性化の低下、心拍動離脱の制限、BRSの調整は、18および23ヵ月のERTの後に正常化し、圧反射機能が改善したことを示している。

CONCLUSION: Reduced increase in heart rate, blood pressure and sympathetic activation, and limited cardiovagal withdrawal and BRS adjustment seen in untreated Fabry patients upon standing normalized after 18 and 23 months of ERT demonstrating improved baroreflex function, which, in turn, is an established parameter of improved disease prognosis.