遺伝子レビュー

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遺伝子レビュー

GeneReviews

Margaret P Adam
Holly H Ardinger
Roberta A Pagon
Stephanie E Wallace
Lora JH Bean
Karen Stephens
Anne Amemiya
James K Stoller
Vera Hupertz
Loutfi S Aboussouan

PMID: 20301692

抄録

臨床的特徴:

α-1抗トリプシン欠乏症（AATD）は、乳児期から成人期にかけて肝機能障害を呈し、30歳以上の人に特徴的な慢性閉塞性肺疾患（肺気腫および/または気管支拡張症）を呈することがあります。AATDを有する患者は、パンニキュラス炎（移動性、炎症性、圧痛性の皮膚結節で、足や下腹部に潰瘍化することがある）およびC-ANCA陽性血管炎（多発血管炎を伴う肉芽腫症）のリスクも高くなっています。表現型の発現は、家族内および家族間で異なります。成人では、喫煙が COPD の発症を加速させる主な要因であり、非喫煙者は正常な寿命を持つが、肺疾患や肝臓疾患を発症する可能性がある。報告されていますが、AATDの小児における肺気腫は極めてまれです。AATD関連の肝疾患は、罹患した小児のごく一部にしか認められず、新生児の胆汁性胆汁症として現れます。肝疾患の発生率は年齢とともに増加します。成人の肝疾患（肝硬変および線維化として現れる）は、新生児または小児期の肝疾患の既往歴がなくても発症することがあります。AATD患者では、肝細胞がん（HCC）のリスクが高くなります。

CLINICAL CHARACTERISTICS: Alpha-1 antitrypsin deficiency (AATD) can present with hepatic dysfunction in individuals from infancy to adulthood and with chronic obstructive lung disease (emphysema and/or bronchiectasis), characteristically in individuals older than age 30 years. Individuals with AATD are also at increased risk for panniculitis (migratory, inflammatory, tender skin nodules which may ulcerate on legs and lower abdomen) and C-ANCA-positive vasculitis (granulomatosis with polyangiitis). Phenotypic expression varies within and between families. In adults, smoking is the major factor in accelerating the development of COPD; nonsmokers may have a normal life span, but can also develop lung and/or liver disease. Although reported, emphysema in children with AATD is extremely rare. AATD-associated liver disease, which is present in only a small portion of affected children, manifests as neonatal cholestasis. The incidence of liver disease increases with age. Liver disease in adults (manifesting as cirrhosis and fibrosis) may occur in the absence of a history of neonatal or childhood liver disease. The risk for hepatocellular carcinoma (HCC) is increased in individuals with AATD.

ダイアグノシス/テスト:

AATDの診断は、α-1アンチトリプシン（AAT）の血清中濃度が低いことの証明、および二重構造の病原性バリアントの同定、またはプロテアーゼ阻害剤（PI）タイピングによる機能的に欠損したAATタンパク質バリアントの検出のいずれかに依存します。注：対立遺伝子の型破りな命名法は、遺伝子（が知られるずっと前に同定された電気泳動タンパク質バリアントに基づいています。対立遺伝子は、遺伝子の別名として接頭辞PI* (protease inhibitor*)を付けて命名されました。この命名法を用いると、最も一般的な（正常な）対立遺伝子はPI*Mであり、最も一般的な病原性の対立遺伝子はPI*Zである。

DIAGNOSIS/TESTING: The diagnosis of AATD relies on demonstration of low serum concentration of alpha-1 antitrypsin (AAT) and either identification of biallelic pathogenic variants in or detection of a functionally deficient AAT protein variant by protease inhibitor (PI) typing. Note: The unconventional nomenclature of alleles is based on electrophoretic protein variants that were identified long before the gene ( was known. Alleles were named with the prefix PI* (protease inhibitor*) serving as an alias for the gene. Using this nomenclature, the most common (normal) allele is PI*M and the most common pathogenic allele is PI*Z.

管理:

COPDは標準治療で治療される。肺気腫が確立している患者には、プールされたヒト血清α-1抗トリプシン（AAT）を定期的に静脈内に注入する増強療法が用いられる。末期の肺疾患を有する患者には、肺移植が適切な選択肢となることがある。肝移植は、重症の場合の最終的な治療法である（AATのレベルを回復させる）。汎発性皮膚炎に対しては、ダプソンまたはドキシサイクリン療法が用いられます；これに抵抗性の場合は、高用量のAAT増強静注療法が適応となります。 6～12ヵ月ごと：気管支拡張薬を用いたスピロメトリーおよび拡散能測定を含む肺機能検査；肝機能検査、血小板数および肝超音波検査、エラストグラフィ（例、FibroScan）、磁気共鳴画像検査。喫煙（能動的および受動的の両方）；農業で使用される環境汚染物質、鉱物性粉塵、ガス、ヒュームへの職業的曝露；アルコールの過剰使用。重度のAATD患者の両親、年上・年下の兄弟姉妹、およびその子孫の評価を行い、治療および予防措置を講じることが有益であると思われる親族を可能な限り早期に特定する。

MANAGEMENT: COPD is treated with standard therapy. Augmentation therapy with periodic intravenous infusion of pooled human serum alpha-1 antitrypsin (AAT) is used in individuals who have established emphysema. Lung transplantation may be an appropriate option for individuals with end-stage lung disease. Liver transplantation is the definitive treatment for severe disease (will restore AAT levels). Dapsone or doxycycline therapy is used for panniculitis; if refractory to this, high-dose intravenous AAT augmentation therapy is indicated. Every six to 12 months: pulmonary function tests including spirometry with bronchodilators and diffusing capacity measurements; liver function tests, platelet count and liver ultrasound, elastography (e.g., FibroScan), magnetic resonance imaging. Smoking (both active and passive); occupational exposure to environmental pollutants used in agriculture, mineral dust, gas, and fumes; excessive use of alcohol. Evaluation of parents, older and younger sibs, and offspring of an individual with severe AATD in order to identify as early as possible those relatives who would benefit from institution of treatment and preventive measures.

ジェネティック・カウンセリング:

AATDは常染色体劣性遺伝します。両親の両方が1つの病原性バリアント（例えば、PI*MZ）に対してヘテロ接合体である場合、罹患した個体の各兄弟は、罹患する確率が25％（PI*ZZ）、ヘテロ接合体である確率が50％（PI*MZ）、そして病原性バリアントのどちらも遺伝しない確率が25％（PI*MM）となります。片方の親がホモ接合体（PI*ZZ）で片方の親がヘテロ接合体（PI*MZ）である頻度の低い例では、各兄弟がホモ接合体（PI*ZZ）であるリスクは50％です。AATDを持つ個人が、生殖パートナーとの間にヘテロ接合体であるか、あるいはその人が罹患していない限り、その子孫は病原性バリアントの義務的なヘテロ接合体となります（肺疾患のリスクが高まる可能性があります）。ヘテロ接合体の人では、喫煙などの環境暴露によって肺疾患のリスクが増加する可能性があります)。リスクの高い家族に対するヘテロ接合体検査や、リスクの高い妊娠のための出生前検査は、家族内で病原性バリアントが同定されれば可能です。

GENETIC COUNSELING: AATD is inherited in an autosomal recessive manner. If both parents are heterozygous for one pathogenic variant (e.g., PI*MZ), each sib of an affected individual has a 25% chance of being affected (PI*ZZ), a 50% chance of being heterozygous (PI*MZ), and a 25% chance of inheriting neither of the pathogenic variants (PI*MM). In the less frequent instance in which one parent is homozygous (PI*ZZ) and one parent is heterozygous (PI*MZ), the risk to each sib of being homozygous (PI*ZZ) is 50%. Unless an individual with AATD has children with a reproductive partner who is affected or is a heterozygote, his/her offspring will be obligate heterozygotes for a pathogenic variant. (Risk of lung disease may be increased in heterozygous individuals depending on their environmental exposures such as smoking.) Heterozygote testing for at-risk family members and prenatal testing for pregnancies at increased risk are possible once the pathogenic variants have been identified in the family.