遺伝子レビュー

GeneReviews

抄録

臨床的特徴:

先天性無痛症（CIPA）は、痛みに対する鈍感さ、無汗症（汗をかけないこと）、知的障害を特徴とする疾患である。すべての痛み（内臓の痛みを含む）を感じることができないため、口腔内の自傷行為（舌、唇、頬粘膜を噛む）、指先を噛む、皮膚の打撲、傷、感染、複数の骨折（その多くは適切に治癒しない）、関節脱臼の再発による関節変形などの傷害を繰り返す。触覚、振動、位置感覚は正常である。無汗症は、しばしばCIPAの初期症状である熱発作を再発させる素因となる。また、寒冷地では低体温症になる。ほとんどの患者で程度の差はあれ知的障害が認められ、多動および情緒不安定が一般的である。

CLINICAL CHARACTERISTICS: congenital insensitivity to pain with anhidrosis (CIPA) is characterized by insensitivity to pain, anhidrosis (the inability to sweat), and intellectual disability. The ability to sense all pain (including visceral pain) is absent, resulting in repeated injuries including: oral self-mutilation (biting of tongue, lips, and buccal mucosa); biting of fingertips; bruising, scarring, and infection of the skin; multiple bone fractures (many of which fail to heal properly); and recurrent joint dislocations resulting in joint deformity. Sense of touch, vibration, and position are normal. Anhidrosis predisposes to recurrent febrile episodes that are often the initial manifestation of CIPA. Hypothermia in cold environments also occurs. Intellectual disability of varying degree is observed in most affected individuals; hyperactivity and emotional lability are common.

診断/検査:

CIPAの診断は、臨床所見が示唆される患者において、分子遺伝学的検査により病因となる二重鎖の変異が同定された場合に確立される。

DIAGNOSIS/TESTING: The diagnosis of CIPA is established in a proband with suggestive clinical findings and biallelic pathogenic variants in identified by molecular genetic testing.

治療:

小児科、整形外科、歯科、眼科、皮膚科などの専門医による支持的な治療が望ましい。無汗症の場合体温のモニタリングにより、高体温や低体温の予防・管理を適時に行うことができます。痛みに鈍感な場合怪我を防ぐために、子供の行動をできる限り修正する。また、装具や侵襲的な整形外科的処置は、感染の危険性を高める。口唇、頬粘膜、舌、歯などの傷害を予防する方法として、抜歯、歯の鋭い切縁のヤスリがけ、マウスガードの使用などがある。保湿剤によるスキンケアは、手掌および足底の過角化、ひび割れ、および二次的な感染リスクの予防に役立つ。神経栄養角膜炎は、目の日常ケア、角膜感染の予防、および毎日の眼球表面の観察によって最もよく治療される。学齢期の子供や青年には、行動、発達、運動の遅れに対する介入や、教育的、社会的支援を行うことが推奨される。 両親や保護者による日常的な評価により、認識されていない傷害の初期徴候がないか確認する。小児科、整形外科、歯科、眼科、皮膚科の専門医による定期的な診察で、重大な傷害の予防と早期治療に役立てる。最適なケアに必要な総合的なケアと各専門分野間のコミュニケーションを提供するセンターでの年1回のフォローアップ。 高温または低温の環境、高温または低温の食品、熱いシャワーや風呂、ジャンプや衝撃の大きい活動やスポーツなど。 家系内の病原性変異体がわかっている場合、分子遺伝学的検査によってリスクのある乳児の遺伝的状態を明らかにし、罹患者をモニターして、多飲症やその可能性のある合併症、乳歯が萌出する際の口腔内の傷害を回避することができるようにします。

MANAGEMENT: Treatment is supportive and is best provided by specialists in pediatrics, orthopedics, dentistry, ophthalmology, and dermatology. For anhidrosis: Monitoring body temperature helps to institute timely measures to prevent/manage hyperthermia or hypothermia. For insensitivity to pain: Modify as much as reasonable a child’s activities to prevent injuries. Inability to provide proper immobilization as a treatment for orthopedic injuries often delays healing; additionally, bracing and invasive orthopedic procedures increase the risk for infection. Methods used to prevent injuries to the lips, buccal mucosa, tongue, and teeth include tooth extraction, and/or filing (smoothing) of the sharp incisal edges of teeth, and/or use of a mouth guard. Skin care with moisturizers can help prevent palmar and plantar hyperkeratosis and cracking and secondary risk of infection; neurotrophic keratitis is best treated with routine care for eyes, prevention of corneal infection, and daily observation of the ocular surface. Interventions for behavioral, developmental, and motor delays as well as educational and social support for school-age children and adolescents are recommended. Daily evaluation by parents and caregivers for early signs of otherwise unrecognized injury. Regular examinations by specialists in pediatrics, orthopedics, dentistry, ophthalmology, and dermatology to help prevent serious injuries and initiate early treatment. Annual follow up at a center that provides comprehensive care and communication between the various subspecialties that are needed for optimal care. Hot or cold environments; hot or cold foods; hot showers or baths; jumping or high-impact activities and sports. If the pathogenic variants in a family are known, molecular genetic testing can clarify the genetic status of at-risk infants, so that those who are affected can be monitored to avoid hyperpyrexia and its potential complications and oral injuries when the primary teeth erupt.

遺伝カウンセリング:

-CIPAは、2つの病原性バリアントが存在することで発症します。通常、1つの病原性変異体がそれぞれの親から遺伝します（常染色体劣性遺伝）。しかし、片方の親から両方の病原性変異体が出る場合もあります（片親性アイソディソミー）。 受胎時、発症者の兄弟姉妹は、25％の確率で発症し、50％の確率で無症候性保因者となり、25％の確率で非発症かつ保因者でない。 発症者の兄弟姉妹のリスクは、一般集団のリスクより高くなることはない。AR遺伝の場合、発症した家族で病因となる変異体が同定されれば、リスクの高い家族に対するキャリアーテスト、リスクの高い妊娠に対する出生前検査、着床前遺伝子検査が可能である。片親アイソディソミーについては、罹患家族で病原性バリアントが同定されれば、リスクのある家族に対するキャリアーテストが可能である。

GENETIC COUNSELING: -CIPA results from the presence of two pathogenic variants. Typically one pathogenic variant is inherited from each parent (autosomal recessive inheritance); however, in some instances both pathogenic variants are from one parent (uniparental isodisomy). At conception, each sib of an affected individual has a 25% chance of being affected, a 50% chance of being an asymptomatic carrier, and a 25% chance of being unaffected and not a carrier. The risk to sibs of an affected individual is not increased over that of the general population. For AR inheritance, once the pathogenic variants have been identified in an affected family member, carrier testing for at-risk family members, prenatal testing for a pregnancy at increased risk, and preimplantation genetic testing are possible. For uniparental isodisomy, once the pathogenic variant has been identified in an affected family member, carrier testing for at-risk family members is possible.