全身性エリテマトーデスにおける核酸受容体：ループス治療のための新規 DNA および／または RNA ライクな類似体の開発

Nucleic acid sensing receptors in systemic lupus erythematosus: development of novel DNA- and/or RNA-like analogues for treating lupus.

• P Lenert

抄録

二本鎖（ds）DNA、DNAまたはRNAに関連する核タンパク質はSLEの主要な自己免疫の標的であるが、実験動物では同様の自己免疫反応を引き起こすことができないため、何十年もの間、科学者たちを魅了してきた。多くの細胞内タンパク質が非特異的に負に帯電した核酸と結合する一方で、いくつかの細胞内タンパク質が外因性のDNAやRNA、あるいは細胞質に存在するDNAやRNAウイルスの自然認識に直接関与していることが最近発見されたばかりである。したがって、エンドソームのＴｏｌｌ様受容体（ＴＬＲ）は、二本鎖ＲＮＡ（ＴＬＲ-３）、一本鎖ＲＮＡ（ＴＬＲ-７／８）、または非メチル化バクテリアのシトシン（ホスホジエステル）グアニン（ＣｐＧ）-ＤＮＡ（ＴＬＲ-９）に対する応答を媒介し、一方、ＩＲＦｓ／Ｚ-ＤＮＡ結合タンパク質１（ＤＡＩ／ＺＢＰ１）のＤＮＡ依存性アクチベーターを媒介している。メラノーマ 2（AIM2）には存在しない造血器IFN誘導性核タンパク質-200（p202）、RNA ポリメラーゼ III、レチノイン酸誘導性遺伝子-I（RIG-I）、およびメラノーマ分化関連遺伝子 5（MDA5）は、それぞれ細胞質性 dsDNA または dsRNA に対する応答を媒介している。TLRによる応答は、細胞質DNAまたはRNAセンサーによって誘導される応答よりも頑健であり、後者は通常、インターフェロン調節因子3(IRF3)依存性のタイプIインターフェロン(IFN)誘導と核因子(NF)-kappaB活性化に限定される。興味深いことに、AIM2はタイプIFNを誘導する能力はなく、むしろカスパーゼIの活性化に役割を果たしている。自己免疫B細胞およびタイプI IFN産生樹状細胞において、低ナノモル濃度でTLR-7および/またはTLR-9誘導活性化に拮抗するDNAまたはRNA様合成阻害性オリゴヌクレオチド(INH-ODN)が開発されている。これらのINH-ODNが細胞質DNAセンサーまたはRNAセンサーに対して何らかのアゴニスティック効果またはアンタゴニスティック効果を有するかどうかは知られていない。これは将来的に決定されなければならないが、in vivo研究では、様々な狼瘡の動物モデルにおいて、自然狼瘡を予防する可能性が既に示されている。いくつかのグループが、これらのINH-ODNを、SLEおよび細菌性DNA誘発敗血症の治療のためのヒト治療薬に翻訳する可能性を探っている。

Double-stranded (ds) DNA, DNA- or RNA-associated nucleoproteins are the primary autoimmune targets in SLE, yet their relative inability to trigger similar autoimmune responses in experimental animals has fascinated scientists for decades. While many cellular proteins bind non-specifically negatively charged nucleic acids, it was discovered only recently that several intracellular proteins are involved directly in innate recognition of exogenous DNA or RNA, or cytosol-residing DNA or RNA viruses. Thus, endosomal Toll-like receptors (TLR) mediate responses to double-stranded RNA (TLR-3), single-stranded RNA (TLR-7/8) or unmethylated bacterial cytosine (phosphodiester) guanine (CpG)-DNA (TLR-9), while DNA-dependent activator of IRFs/Z-DNA binding protein 1 (DAI/ZBP1), haematopoietic IFN-inducible nuclear protein-200 (p202), absent in melanoma 2 (AIM2), RNA polymerase III, retinoic acid-inducible gene-I (RIG-I) and melanoma differentiation-associated gene 5 (MDA5) mediate responses to cytosolic dsDNA or dsRNA, respectively. TLR-induced responses are more robust than those induced by cytosolic DNA- or RNA- sensors, the later usually being limited to interferon regulatory factor 3 (IRF3)-dependent type I interferon (IFN) induction and nuclear factor (NF)-kappaB activation. Interestingly, AIM2 is not capable of inducing type I IFN, but rather plays a role in caspase I activation. DNA- or RNA-like synthetic inhibitory oligonucleotides (INH-ODN) have been developed that antagonize TLR-7- and/or TLR-9-induced activation in autoimmune B cells and in type I IFN-producing dendritic cells at low nanomolar concentrations. It is not known whether these INH-ODNs have any agonistic or antagonistic effects on cytosolic DNA or RNA sensors. While this remains to be determined in the future, in vivo studies have already shown their potential for preventing spontaneous lupus in various animal models of lupus. Several groups are exploring the possibility of translating these INH-ODNs into human therapeutics for treating SLE and bacterial DNA-induced sepsis.